【Nature子刊】 中国科学院慈维敏团队：深度学习模型助力前列腺癌诊断，实现超特异性尿路肿瘤DNA检测及Gleason评分

2024年9月3日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）慈维敏团队在期刊《Cell Discovery》上发表了题为“PCaseek: ultraspecific urinary tumor DNA detection using deep learning for prostate cancer diagnosis and Gleason grading”的研究论文。为了避免不必要的活检和过度诊断，团队构建了两项无创检测，PCaseek-D和PCaseek-G，用于在活检前使用尿液DNA WGBS数据，对PCa患者进行诊断和分级。为了丰富肿瘤相关信号，团队在读取水平，整合了所选DMR的DNA序列和甲基化信息，并训练了两个深度学习模型，这些模型显示出有效的分类结果。

https://www.nature.com/articles/s41421-024-00710-y

研究介绍

 01 

最近的研究（包括团队的研究）表明，在尿液DNA高通量测序数据中检测癌症信号，包括拷贝数改变、片段化模式和DNA甲基化谱，正在成为一种新型的泌尿系统非浸润性癌症检测方法。这些方法的主要挑战，是如何从尿液总DNA的微量肿瘤DNA中，识别有用的生物标志物，尤其是对于PCa患者。人们普遍认为，使用液体活检进行DNA甲基化检测是一种很有前途的方法，不仅可用于早期癌症诊断，而且可用于预后评估。此外，DNA甲基化模式普遍存在，这意味着相同的甲基化模式（甲基化或未甲基化）往往会扩散到整个基因组区域。最近提出的一种名为DISMIR的深度学习模型，可以通过整合血浆cfDNA全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）数据中，单个测序读数的DNA序列和甲基化信息，来实现超灵敏和稳健的癌症检测。在这项研究中，团队构建了两个深度学习模型PCaseek-D和PCaseek-G，用于在活检前，对PCa患者的尿液DNA WGBS数据进行诊断，并执行Gleason评分。

研究进展

 02 

团队使用pDMR和mDMR，对25个配对的WGBS数据集进行了聚类，包括肿瘤组织和匹配的正常组织数据集。基于pDMR的无监督聚类，比基于mDMR的无监督聚类性能更好，这表明在单个测序读数的分辨率下，异常的DNA甲基化信号能够对微量的肿瘤DNA进行超灵敏检测。此外，4种代表性PCa特异性pDMR中读数的α值，分布在PCa组织和邻近正常组织之间，以及PCa患者和非癌症个体的尿液样本之间，存在显著差异。因此，对于模型I PCaseek-D，团队使用了多模态信息，其中包括PCa特异性pDMR中，单个读数的甲基化状态和周围DNA序列，并在训练队列上训练了深度学习模型PCaseek-D。PCaseek-D在诊断训练队列和验证队列的PCa时，分别实现了0.98和0.97的ROC曲线下面积 。PCaseek-D在独立验证队列中，表现出优异的诊断能力，具有高特异性（92%）和可接受的敏感性（72%）。PCaseek-D在验证队列的超低测序深度（0.3X\u20120.5X）下，保持了高精度。PCaseek-D在验证队列中，优于血清总PSA检测（tPSA）和其他相关参数，例如，游离总PSA（%fPSA）和前列腺特异性抗原密度（PSAD）。PCaseek-D对PCa表现出很好的性能，PSA水平在2\u201210ng/mL的灰色区域。

同样，团队基于HGS特异性pDMR，构建了一个名为PCaseek-G的深度学习模型，以在活检前区分具有临床意义的PCa（HGS）与惰性或无意义的PCa（LGS）。PCaseek-G实现了0.99和0.94的AUC，分别在训练和验证队列中，区分了HGS患者和LGS患者。PCaseek-G在独立验证数据集上的特异性和准确性，仍然达到86%和74%。

使用PCaseek-D和PCaseek-G模型的临床预测。

研究结论

 03 

在以前的研究中，用于检测前列腺癌的基于尿液的DNA甲基化测定，产生了次优的特异性，而团队开发的PCaseek-D型表现出极好的诊断特异性，尤其是在PSA水平低（2\u201210 ng/mL），很容易被忽视的情况下。此外，尿液DNA总是需要从直肠指检或第一次早晨排尿中提取。然而，在这项研究中，尿液DNA是从随机排尿的中段尿液中提取的，可以更容易和可靠地获得。当然，PCaseek-D/PCaseek-G仍然存在假阴性结果的风险，导致某些癌症患者延误治疗。科学界可以通过进一步的研究，将它们与其他诊断方法（如多参数磁共振成像和/或PSMA PET-CT）相结合。