暨南大学关柏鸥团队：用于协同癌症光热化疗的光纤药物递送策略

2024年9月3日，暨南大学光子技术研究院院长关柏鸥团队在期刊《Light: Science & Applications volume》上发表了题为“Fiber-optic drug delivery strategy for synergistic cancer photothermal-chemotherapy”的研究论文。在这项研究中，纤化疗策略结合了精确的药物递送、药物释放的精确可控性、高药物渗透性和肿瘤保留率、低脱靶率，以及实时药物释放和温度反馈，执行简单而精确的光热化疗途径。不仅如此，团队所提出的策略具有巨大的前景，可以为抗肿瘤药物的高效评估和筛选，提供一个革命性的按需给药平台。

https://www.nature.com/articles/s41416-024-02825-1

研究背景

 01 

癌症是由细胞分裂的病理生理学改变引起的，是全世界最致命的疾病之一。2020年记录的癌症新发病例超过1,930万例，死亡人数超过1,000万例。根据美国癌症研究协会（AACR）的报告，到2030年，癌症新发病例和1,620万死亡人数，将分别达到2,800万和1,620万。肿瘤切除术、放疗和化疗，是标准护理的主要计划。与其他同类药物相比，化疗只是通过静脉注射或口服将治疗剂输送到肿瘤，具有无/微创和无电离辐射等优点。在这方面，药物在肿瘤病灶中的高度积累，对于提高治疗的有效性和安全性至关重要。然而，化疗药物的常规使用的被动血管或胃肠道递送通，常面临药物蓄积率低的挑战（给药总剂量的1%可以到达肿瘤）。大量的解离药物，不可避免地会损害循环系统介导的正常组织和器官，导致严重的副作用，如心脏毒性、肾毒性、肝毒性或肺纤维化。因此，递送效率差，会显著影响药物治疗的有效性，甚至影响药物评价的准确性。

肿瘤靶向控释药物，是提高递送效率的可行途径。它依靠反应性纳米载体，将药物加载和引导至肿瘤，然后在PH值、酶、氧化还原、温度、电磁场、光和超声波等刺激下解锁它们。特别是，由于激光辐射出色的时空可控性和非侵入性，光热介导的药物激活是一种很有前途的靶向释放方案。光热效应导致局部热疗引起的肿瘤立即减瘤，这也可以通过重塑肿瘤微环境（TME）来提高化疗药物的有效性，如血流、血管通透性、细胞外PH值、间质液压力，促进与化疗联合使用，以增强抗肿瘤效果。无论在药物研究和临床应用中，外部光辐射的组织穿透性有限，药物保留费时且不足，以及缺乏原位药物释放监测，都阻碍了当前的光热化疗技术。一些药物输送系统已经利用光纤，来解决上述问题。然而，缺乏实时传感功能和协同处理。

在此，团队提出了一种多功能的光纤药物递送和控释系统，以实现癌症的高效光热化疗。光纤除了将光子输送到肿瘤深部病灶外，还可以加载光热增敏剂和化疗药物，并通过介入方法，精确引导它们靶向肿瘤。具体来说，微创光纤光热疗法可以增强肿瘤的血管通透性并调节TME，使药物充分渗透到整个肿瘤中。此外，包裹药物的熔化琼脂糖水凝胶颗粒，可以更长时间地对接在肿瘤上，并继续利用Dox破坏肿瘤细胞，这与经导管动脉化疗栓塞术（TACE）具有相似的效果，但具有更优的药物释放率。体外和体内实验结果，都证实了光纤药物递送探针的显著功效。异种移植物的HepG2肿瘤只需使用一个光纤探针，即可通过一次持续10分钟的治疗完成根除。使用琼脂糖材料和Dox，它们都获得了美国食品和药品监督管理局（FDA）的批准，以及被笼在纤维芯中，并在处理后与纤维一起取出的光热敏化剂，充分保证了这种新方法的生物安全性。治疗后药物生物分布的结果，进一步揭示了所提出的药物递送策略的高肿瘤靶向效率，没有证据表明其影响正常组织和器官。这些优势使该技术超越了治疗探针，为新型抗癌药物的研发提供了高效且兼容的药物筛选和评估策略，甚至重新评估由于全身毒性而被排除的药物。

微型侵入性药物递送平台。

研究进展

 02 

光纤药物递送探针的体外抗癌性能

+L+D组在72小时的增殖降低到18%，空白组（256%） 和+L-D（228%）组之间的统计差异，证明了通过成功的Dox释放，对癌细胞增殖的抑制。结晶紫试验（活细胞吸收染料并被染色）也证实了这种效果。+L+D和D组的浅紫色甚至透明紫色，显示出消除癌细胞的能力。

与空白组（24h：33.3a.u./5.7a.u.；48h：43.4a.u./10.1a.u.） 相比，+L+D组较低的AO强度和较高的PI强度，表明对HepG2细胞具有致死毒性作用，这与CCK-8检测结果一致。

光纤药物递送探针的体外抗癌性能。

体内肿瘤根除

研究结果表明，光热化疗策略具有优异的肿瘤治疗效果。平均肿瘤体积为1,333mm3+L-Dox组在第30天，同时达到2,000毫米。对于第27天的Blank组和-L+Dox组，推断纤维PTT可以抑制肿瘤生长，但由于加热范围不足，结果有限。当肿瘤达到2,000mm时，处死小鼠肿瘤，从而获得Kaplan-Meier生存曲线。+L+D组存活60天，没有明显的复发，比所有其他组长得多（空白对照：30天；-L+Dox：36天；+L-Dox：42 天）。此外，+L+D组小鼠的平均体重保持在约19g，与其他组相比没有显著差异。体重减轻是化疗的显著副作用之一。然而，在团队的实验中，稳步增加的体重曲线表明，拟议的光热化疗没有诱导急性副作用。治疗后，焦痂出现在肿瘤病灶处，导致+L+D、+L-D和+Dox组平均肿瘤体积假性增加。+L+D组病灶在21天内恢复，由于Dox释放缓慢介导的持续抗肿瘤作用，比+L-D组长。结果，+L+D组的肿瘤被完全切除。

体内肿瘤根除。

研究结论

 03 

光热疗法不仅仅是一种直接的抗癌方案，还可以增加肿瘤的血管通透性并调节肿瘤微环境，以促进癌细胞在整个肿瘤中对药物的摄取，从而提高肿瘤清除的效率。此外，与传统的基于光加热的疗法不同，利用外部激光辐射损害了激光功率的利用和肿瘤根除的完整性，拟议的药物递送利用了光纤介导病灶内加热途径。这种内部光热效应，产生了一种新探索的“中央到外围”药物渗透机制，以进一步增强Dox的通透性和保留性，以清除整个肿瘤。与常用的药物送样方法（如静脉和肿瘤内注射、口服给药）相比，光纤药物输送策略可以大大提高肿瘤内药物的浓度、渗透性和滞留性，而不受药物复杂性、溶解度和器官毒性的影响。拟议的光纤药物递送策略，有望提供一种高性能的协同疗法来对抗癌症。上述优点使该技术超越了简单的治疗探针，作为一个高效、多功能的药物筛选和评价平台，它聚集了高靶向递送率、准确可激活的药物释放、增强的渗透性和保留性，以及剂量和温度监测，可用于新型抗癌药物的研发。

未来的研究将集中在：（1）在纤维探针中增加癌症诊断；（2）提高传感器的灵敏度并增加传感参数，以进一步可视化治疗中肿瘤的状况。在随后的研究中，将应用更多创新概念，例如TFBG；（3）在不同动物模型中对更多种类的抗癌药物进行测试，以作广泛比较，以建立评价标准；（4）利用光纤器件的抗电磁和紧凑性，将该技术从实验室推向临床医学。在这方面，光纤药物递送探针与当前的诊断和微创治疗技术自然兼容。例如，磁共振和超声成像可以为光纤探头提供导航，并辅助药物释放监测；光纤探针还可以通过介入手术的辅助，通过血管介入导管和经皮介入管心针的引导，打入超过其本身的重量。

从更广泛的角度来看，在制药领域，只有不到10%的候选药物，会在临床试验后获得批准。失败的候选药物，很大一部分是由于全身递送引发的无法控制的毒性。此外，不同动物模型下，药物特性的分子大小、溶解性、肿瘤靶向能力和代谢等差异，可能增加药物疗效客观评价的难度。这些障碍严重阻碍了当前新型抗癌药物的研发步骤。如果通过保证药物精确靶向病灶，而不在整个身体循环中，可以显著改善递送效率、全身毒性和药代动力学管理，那会怎样？大量死药可能会被召回，药物调查员将获得很大的勇气，采用新的化学技术，甚至通过光纤药物输送，进行药物开发的AI设计。

参考资料：

1.Chhikara, B. S. & Parang, K. Global cancer statistics 2022: the trends projection analysis. Chem. Biol. Lett. 10, 451 (2023).

2.Williams, P. A., Zaidi, S. K. & Sengupta, R. AACR cancer progress report 2022: decoding cancer complexity, integrating science, and transforming patient outcomes. Clin. Cancer Res. 28, 4178–4179 (2022).