【Nature】华中科技大学汪宏波团队揭示子宫内膜癌治疗的新靶点

2024年9月6日，华中科技大学同济医学院附属协和医院汪宏波团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“RAB17 promotes endometrial cancer progression by inhibiting TFRC-dependent ferroptosis”的研究论文。研究结果表明，RAB17的增加，通过抑制TFRC依赖性铁死亡的发作，来促进葡萄糖剥夺期间EC细胞的存活。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07013-w

研究介绍

01

子宫内膜癌（EC）是一种发生在女性生殖系统中的常见恶性肿瘤。在发达国家，EC的死亡率仅次于卵巢癌。EC的发病率每年都在增加。治疗EC的临床选择很少，随着治疗方式的进步，95%以上的局限性EC患者在诊断后存活5年。然而，EC的远处转移，例如，直肠和膀胱转移，在EC患者中很常见。一旦肿瘤转移或扩散到远处部位，17%以下EC患者存活超过5年。EC对放疗和化疗的敏感性低，这些治疗毒性高，不良反应多，疗效差 。铁死亡的诱导，最近成为一种很有前途的治疗方式。对铁死亡的抵抗，已被证明是EC恶性进展的关键机制，但其治疗靶点仍不清楚。

RAB17是一种在侵袭性迁移过程中，受到抑制的抗癌基因。然而，RAB17在卵巢癌细胞中高度表达。RAB17敲低，增加了卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性，抑制增殖，并导致卵巢癌细胞周期的G1期停滞。团队之前的研究表明，RAB17在促进EC细胞周期、增殖和转移方面，具有潜在作用。这些相互矛盾的结果，意味着RAB17的作用是多方面的、复杂的和异质性的。这项研究的目的，是进一步探讨RAB17在EC中的生物学作用及其相关机制。

研究进展

02

RAB17升高通过抑制铁死亡促进体内EC进展

在RAB17过表达的EC异种移植肿瘤中，TFRC水平显著降低。RAB17过表达的EC异种移植肿瘤中Ki67水平，显著高于对照肿瘤。RAB17过表达的EC肿瘤中，ROS水平显著降低。RAB17过表达，显著增加EC肿瘤中GSH和SOD水平，但显著降低MDA水平和铁水平。与对照组相比，RAB17高表达组的肿瘤内铁水平显著降低。与对照EC肿瘤相比，RAB17过表达的EC肿瘤中，ACSL4和COX2铁死亡标志物的水平显著降低，但FHC、GPX4和SLC7A11的水平更高。

RAB17敲低，显著抑制了肿瘤进展。在RAB17缺陷型EC异种移植肿瘤中，TFRC水平显著升高。RAB17表达低的EC异种移植肿瘤中Ki67水平，明显低于对照肿瘤。RAB17缺陷型EC肿瘤中铁水平显著升高，普鲁士蓝染色，证明了这一点。

RAB17诱导的肿瘤生长，被TFRC表达显著抑制。TFRC表达，显著促进铁死亡的发生。总之，研究结果表明 ，RAB17通过抑制TFRC依赖性铁死亡，促进体内EC进展。

RAB17在体内调节ECs中的铁死亡。

RAB17高表达与EC患者的TFRC水平降低和不良预后相关

RAB17高表达与TFRC表达降低相关。RAB17表达与EC患者的肿瘤分期、组织学分级、末次妊娠时间、erb-b2受体酪氨酸激酶2（ERBB2）表达、雌激素受体（ER）水平、孕激素受体（PR）水平和Ki67指数密切相关。RAB17表达、 TFRC表达、病理分期、组织学分级、 ERBB2表达、ER水平、PR水平和Ki67指数是EC患者总生存期的不良预后因素。高RAB17表达组的OS，明显差于低RAB17表达组。RAB17是EC患者总生存期的独立预后因素。RAB17的高表达与EC预后不良显著相关。研究结果表明，RAB17高表达与EC患者的TFRC水平降低和不良预后相关。

RAB17和TFRC表达水平与EC患者的预后显著相关。

研究结论

03

这项研究有几个局限性。研究仅调查了铁死亡，这是与RAB17最显著相关的细胞死亡类型，但其他形式的细胞死亡（如细胞凋亡和坏死）在介导RAB17诱导的EC中的作用，仍有待探索。研究数据仅表明RAB17蛋白受低血糖微环境的调节，但未确定确切的机制，这将是一个有希望的进一步研究的方向。研究表明，RAB17在低血糖环境中上调，通过抑制TFRC依赖性铁死亡，来促进EC进展。团队的发现，为EC患者靶向RAB17-TFRC轴的治疗策略，提供了基础。

参考资料：

1.Coll-de la Rubia E, Martinez-Garcia E, Dittmar G, Gil-Moreno A, Cabrera S, Colas E. Prognostic biomarkers in endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Med. 2020;9:1900.

2.Javadian P, Nezhat F. Endometrial carcinoma and its precursors. Adv Exp Med Biol. 2020;1242:59–72.