【Cell子刊】北京中医药大学胡继强团队：发现心力衰竭与血脂、血压和血糖的共同遗传病因

2024年9月， 北京中医药大学附属东方医院胡继强团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“Multi-trait analysis reveals risk loci for heart failure and the shared genetic etiology with blood lipids, blood pressure, and blood glucose”的研究论文。研究结果显示，HF分别与BLs、 BP和BG共享46 、 35和14个共定位位点。HF表现出与BLs 、 BP和BG相关的心血管性状和代谢性状相当的特征。这些结果为这些HF合并症的发病机制，提供了生物学见解。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01086-6

研究背景

 01 

心力衰竭（HF）是一个突出的公共卫生问题，影响着全球超过6,400万人。它是心血管住院率、死亡率和医疗保健支出的主要贡献者。

目前对HF风险位点的发现是有限的，在最大的全基因组关联研究（GWAS）中，仅确定了11个基因组位点。多性状联合分析可以从多个相关性状中借用相关信息，已成为一种有效的统计方法，可以提高统计能力，来识别目标性状的新基因组风险位点。Framingham心脏研究表明，血脂异常、高血压和糖尿病是众所周知的HF危险因素，与缺血性心脏病无关。

在这项研究中，团队评估了HF与BLs 、 BP和BG性状之间的全局和局部遗传相关性。潜在因果变量模型（LCV）用于进一步评估HF，与这些性状之间的遗传因果关系比（GCP）。团队还对GWAS（MTAGs）进行了多性状分析，进一步探索HF的新风险位点，并揭示其合并症背后的共同遗传病因基础。最后，团队应用了一套全面的GWAS后分析，来探索具有这些特征的HF的基因、通路和治疗靶点。

研究的设计示意图

研究进展

 02 

HF的血浆蛋白靶标

在来自deCODE的药物靶蛋白的4,907个pQTL中，团队共鉴定出16种血浆蛋白，与HF风险具有潜在因果关系。其中，GSTM4 、 NADK和NPPB在UKB-PPP队列，并且具有一致的效果方向。GSTA1和LILRA5在UKB-PPP队列（PP.H4>0.7），MR结果显示名义显著性 （p<0.05）。尽管INHBC在UKB-PPP队列中，具有一致的作用方向，但MR和共定位并不支持。由于严格的工具变量过滤条件，其余蛋白质（APOA4、KPNA2、ALDH2、CSK、HEXIM2、NMT1、NPPA、ULK3、ALDH6A1、PFKM） 仅在deCODE队列中可用。

孟德尔随机化分析指示的HF蛋白靶标森林图

蛋白质靶标的多效性医学适应症或潜在副作用

研究结果表明，在确定的35个蛋白质靶标中，有30个没有表现出遗传预测的潜在副作用，并且，许多靶标对其他重要的临床疾病，具有额外的潜在治疗益处。例如，HF保护蛋白LPL和CELSR2对动脉粥样硬化性心血管疾病、高脂血症和高胆固醇血症，具有有益作用。HF风险蛋白NMT1也是高血压、左束支传导阻滞和哮喘的重要风险蛋白。团队还观察到，总共5个蛋白质靶标，可能具有潜在的副作用。HF风险蛋白CSK和ULK3，对过敏和椎间盘疾病具有潜在的保护作用。HF的风险蛋白INHBC，也是心肌梗死和痛风的风险蛋白，但它对泌尿器官癌具有潜在的保护作用。HF的风险蛋白NCAN，也是类脂蛋白代谢紊乱的风险蛋白，但它对慢性肝病、肝硬化、糖尿病和神经系统的适应反应，具有保护作用。HF保护蛋白FES增加了痈和疖的风险，尽管它对动脉粥样硬化性心血管疾病、高脂血症和高胆固醇血症有益。

 HF与BLs 、 BP和BG数量性状之间的遗传相关性和遗传因果关系比例

研究结论

 03 

这项多性状关联研究，为HF的风险位点，以及HF与BLs、BP和BG的共同遗传病因，提供了重要见解。此外，它还强调了HF治疗的现有药物和潜在的新型蛋白质靶点。这些发现将为HF的发病机制，提供生物学见解，并有利于HF预防或治疗药物的开发。

参考资料：

1.Disease, G.B.D. ∙ Injury, I. ∙ Prevalence, C.

Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017

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2.Ziaeian, B. ∙ Fonarow, G.C.

Epidemiology and aetiology of heart failure

Nat. Rev. Cardiol. 2016; 13:368-378