【Science子刊】仁济医院刘永忠团队：发现癌症免疫治疗的新靶点

2024年9月，上海交通大学医学院附属仁济医院、上海市肿瘤研究所团队在期刊《Science Advances》上发表了题为“Syndecan-1 inhibition promotes antitumor immune response and facilitates the efficacy of anti-PD1 checkpoint immunotherapy”的研究论文。 研究结果表明，SDC1抑制抗肿瘤免疫，靶向SDC1可能会促进癌症治疗的抗PD1反应。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi7764

研究介绍

 01 

免疫疗法已成为癌症治疗的突破之一。目前的大多数免疫调节疗法，都侧重于释放抗肿瘤效应子CD8 T细胞反应，免疫检查点阻断（ICB）取得了重大成功。然而，只有一部分患者对治疗有反应，并达到持续反应。

Syndecan-1（SDC1，也称为 CD138）是一种基质结合受体，是硫酸肝素蛋白多糖家族的一员，主要在上皮细胞和浆细胞中表达。它与一组蛋白质结合，并调节多种细胞粘附分子和生长因子的活性，从而在炎症性疾病和癌症中发挥重要作用。在迟发型超敏反应的小鼠过敏模型和葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型中，与野生型对照相比，Sdc1缺失小鼠表现出白细胞募集增加，以及细胞因子和趋化因子表达增加。SDC1有助于肿瘤的发生、生长和转移。例如，SDC1对Wnt-1诱导的小鼠乳腺肿瘤发生至关重要，并且是胰腺导管腺癌（PDAC）中小胞饮作用所必需的。此外，已经发现乳腺癌成纤维细胞中的SDC1表达，是平行胶原纤维组织和细胞外基质（ECM）结构组装所必需的。

在这项研究中，团队揭示了肿瘤细胞来源的SDC1在阻碍免疫浸润和调节T细胞介导的肿瘤生长控制中的作用。团队发现，SDC1的缺失，增加了肿瘤中CD8 T细胞的积累，并改变了CD8细胞状态。SDC1消融，增加了肿瘤细胞中IFN信号传导、MHC-I表达和抗原呈递的强度，并提高了它们对细胞毒性CD8 T细胞的敏感性。SDC1的抑制，引起了对抗程序性细胞死亡蛋白1（PD1）治疗的增强免疫反应。总之，团队将SDC1确定为肿瘤免疫的调节因子和癌症免疫治疗的候选靶点。

研究进展

 02 

SDC1缺失，促进CD8 T细胞对肿瘤生长的控制

MC38和B16细胞对Sdc1沉默不敏感。一致地，SDC1缺失的B16细胞在肿瘤生长中的能力，与裸鼠中的野生型肿瘤细胞相似。在免疫功能小鼠中，Sdc1敲低MC38细胞的生长速度，慢于野生型肿瘤，肿瘤体积减少约60%。Sdc1敲低，导致肿瘤生长显著消除，大约一半的小鼠，可以在肿瘤攻击中存活。团队证实，Sdc1缺失的B16肿瘤，在具有两个靶向Sdc1的额外小向导RNA（sgRNA）的小鼠中，具有生长劣势。由于SDC1抑制对免疫功能正常的小鼠和GVAX模型有效，CD8 T细胞的耗竭，消除了SDC1消融的抑制作用。β-2微球蛋白（β2m）缺失，导致肿瘤抗原呈递到CD8 T淋巴细胞所需的MHC-I缺失，几乎完全减弱了SDC1缺失对肿瘤生长的不利影响。这些结果表明，SDC1缺陷介导的肿瘤生长抑制，在很大程度上取决于CD8细胞反应。

肿瘤细胞中的Sdc1敲低，在有或没有Sdc1敲除的受者中，对肿瘤生长产生类似的抑制。这些结果表明，肿瘤细胞来源的SDC1的作用，在肿瘤生长的调节中很重要；抑制肿瘤细胞来源的SDC1，可以促进抗肿瘤免疫反应。

靶向肿瘤细胞来源的SDC1，诱导CD8 T细胞依赖性肿瘤生长抑制。

SDC1抑制，提高了抗PD1免疫治疗的疗效

与抗PD1治疗的对照肿瘤相比，接受抗PD1治疗的SDC1缺陷型MC38肿瘤显示出完全消退，这是反应更强劲的标志。B16模型联合治疗GVAX和PD1阻断，也观察到类似的结果。相对于其他组，在接受抗PD1治疗的SDC1缺陷型B16肿瘤中，观察到最高水平的CD45和CD8浸润。此外，CD8 T细胞中肿瘤浸润性IFN-γ或肿瘤坏死因子-α（TNFα）的存在，在接受抗PD1治疗的SDC1缺陷型B16肿瘤中，最为明显；而接受抗PD1治疗的SDC1缺陷性肿瘤，在CD8 T细胞中显示IFN-γTNFα细胞比例最高。

在各种类型的肿瘤中，与预测为无反应者的肿瘤相比，预测的反应者在肿瘤中，表现出较低的SDC1转录水平。与无反应者的肿瘤相比，来自应答者的肿瘤表达的SDC1 mRNA水平较低。进一步分析表明，SDC1的低表达，与接受ICB治疗的胶质母细胞瘤、黑色素瘤和肾细胞癌患者的较长生存时间相关。

靶向SDC1，可提高抗PD1免疫疗法的疗效。

研究结论

 03 

在这项研究中，团队证明，肿瘤细胞来源的SDC1不仅抑制肿瘤浸润CD8 T细胞的积累和功能，还通过调节肿瘤细胞中IFN信号传导的强度，来降低肿瘤细胞对免疫消除的脆弱性。肿瘤细胞中的SDC1抑制，增强了抗肿瘤免疫反应，并增强了抗PD1检查点阻断的效率。

未来的研究，需要进一步阐明，SDC1在肿瘤细胞以及基质细胞和免疫细胞中的特异性功能。根据小鼠全身性敲除SDC1的表型，靶向SDC1可能代表了肿瘤治疗的合理手段。此外，使用有效技术在肿瘤细胞上设计更特异性地针对SDC1的抗体，可能会增强其治疗应用。总之，团队建议，SDC1抑制和抗PD1的组合，可能作为癌症免疫治疗的潜在策略。

参考资料：

1.G. Morad, B. A. Helmink, P. Sharma, J. A. Wargo, Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell 184, 5309–5337 (2021).

2.A. J. Korman, S. C. Garrett-Thomson, N. Lonberg, The foundations of immune checkpoint blockade and the ipilimumab approval decennial. Nat. Rev. Drug Discov. 21, 509–528 (2022).