调节肿瘤免疫逃逸！上海交通大学发文：揭示胰腺癌治疗潜在靶点

9月24日，上海交通大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“SIN3B Loss Heats up Cold Tumor Microenvironment to Boost Immunotherapy in Pancreatic Cancer”，本研究探讨了Sin3B在PDAC肿瘤微环境中的作用。利用小鼠PDAC模型，研究人员发现肿瘤细胞内源性Sin3B缺失重塑了肿瘤微环境，增加了CD8+T细胞的浸润和细胞毒性，从而阻碍了肿瘤的进展并增强了对抗PD1治疗的敏感性。Sin3B缺乏的肿瘤细胞在IFNγ刺激下分泌了增强的CXCL9/10，通过CXCL9/10-CXCR3轴形成了正反馈环，从而增强了针对PDAC的抗肿瘤免疫反应。机制上，Sin3B缺失揭示了广泛的表观遗传调控，特别是PDAC细胞中与免疫反应相关的基因H3K27Ac分布的增强。与小鼠模型研究结果一致，对人PDAC样本的分析揭示了SIN3B水平与CD8+T细胞浸润和CXCL9/10表达之间存在显著的负相关。值得注意的是，SIN3B表达较低的PDAC患者对抗PD1治疗的响应更为有利。研究结果表明，靶向SIN3B可以增强杀伤性T细胞向肿瘤部位的渗透，并改善PDAC的免疫治疗效果，为这一棘手疾病的治疗标志物或靶点提供了潜在途径。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202402244

背景知识

 01 

针对通过PD-1或CTLA-4途径阻断免疫逃避的免疫疗法已在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌等多种恶性肿瘤中显示出显著疗效。然而，大多数患者对免疫检查点阻断(ICB)疗法无反应。因此，理解低免疫反应微环境的形成机制并探索新的靶点以增强肿瘤对免疫疗法的敏感性至关重要。最近的研究强调了肿瘤细胞内固有的染色质调节因子在塑造免疫肿瘤微环境(TIME)中的关键作用(例如EZH2、SETDB1和ASF1A)。此外，对SETDB1、KDM5B和PHF8等表观遗传调节因子的抑制已被证明与对免疫疗法的增强响应有关。这些发现表明，将表观遗传疗法整合到免疫检查点阻断疗法中可能有助于增强其疗效，为癌症治疗开辟了有前途的途径。

近期，研究人员利用小鼠肿瘤模型进行了体内表观遗传CRISPR筛选，以系统地识别影响肿瘤免疫和ICB疗法疗效的染色质调节因子。值得注意的是，在这项筛选中，Sin3B作为潜在候选基因脱颖而出。Sin3B已被证明具有双重功能，既能作为目标基因转录的激活剂，也能作为抑制剂，从而调控一系列细胞和生物学过程。这些过程包括关键途径，如细胞周期调控、细胞衰老、胚胎发育和干细胞分化。早期研究揭示，Sin3B在前肿瘤病变中的表达水平较高，是Kras介导的体内细胞衰老所必需的。然而，Sin3B在肿瘤免疫逃避中的作用尚未被研究过。

SIN3B调控抗肿瘤免疫以调节体内胰腺肿瘤生长

 02 

为了阐明SIN3B在胰腺导管腺癌（PDAC）中的作用，研究人员使用CRISPR-Cas9技术特异性敲除（KO）小鼠PDAC细胞系KPC1199中的Sin3B。研究发现，Sin3B缺失并不影响PDAC细胞的体外增殖，但会降低PDAC细胞的侵袭性和转移能力，根据伤口愈合和迁移及侵袭实验的结果。此外，在原位胰腺癌小鼠模型中，Sin3B缺乏显著阻碍了胰腺癌的进展，从而延长了肿瘤携带小鼠的生存时间。

SIN3B协同抗肿瘤免疫调节体内胰腺肿瘤生长

基于体内和体外实验观察到的差异，以及之前报道的CRISPR筛选结果，研究人员假设Sin3B缺失对胰腺癌的抑制作用可能依赖于抗肿瘤免疫。为了解决这一问题，研究人员将对照或sin3b缺陷的KPC1199细胞分别接种到免疫正常C57BL/6J和免疫缺陷(NOD-SCID-Il2rgnull, NSG)小鼠的侧翼皮下。值得注意的是，Sin3B基因缺陷显著抑制了C57BL/6J小鼠的肿瘤生长，但对NSG小鼠的影响很小。鉴于Sin3B缺乏对抗肿瘤免疫的潜在作用，研究人员进一步研究了其在调节肿瘤细胞对免疫治疗反应中的作用。在KPC1199皮下模型中，sin3b缺陷肿瘤对PD-1阻断的敏感性高于对照肿瘤。这些结果表明，在体内，Sin3B在控制抗肿瘤免疫中起着关键的调节作用，从而调节肿瘤生长和免疫治疗反应。

SIN3B缺失增强PDAC患者的免疫应答和对免疫治疗的敏感性

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通过Kaplan-Meier生存分析，在PDAC肿瘤样本中，高SIN3B蛋白水平与不良预后相关。SIN3B低表达组的癌旁组织中CD8+ T细胞浸润明显高于SIN3B低表达组，提示其与ICB治疗反应具有潜在的相关性。为此，研究人员纳入了61例接受化疗联合抗pd1治疗的晚期PDAC患者的回顾性研究。研究发现，抗pd1治疗反应阳性的患者SIN3B蛋白水平降低，与延长的无进展生存期(PFS)相关。此外，SIN3B蛋白水平较低的患者抗pd -1治疗后PFS显著延长。综上所述，这些结果表明，SIN3B水平与PDAC患者的抗肿瘤免疫反应和ICB治疗反应呈负相关，提示其可能作为PDAC患者免疫治疗结果的预测生物标志物。

研究小结

 04 

综上所述，本研究发现揭示了SIN3B在介导PDAC肿瘤免疫逃逸中的新作用。Sin3B的缺失通过CXCL9/10-CXCR3轴重塑了TIME，特别是促进了CD8+ T细胞的浸润，增强了抗pd -1治疗的应答。在PDAC的肿瘤微环境中，sin3b缺陷的肿瘤细胞和CD8+ T细胞的募集建立了一个由IFNγ-CXCL9/10介导的正反馈环路。此外，Sin3B的缺失直接影响了H3K27Ac的再分布，这是表观遗传景观中广泛而关键的调控机制。这最终促进了T细胞炎症肿瘤微环境的形成。综上所述，本研究结果为提高细胞毒性T细胞对肿瘤部位的可及性和改善PDAC的免疫治疗提供了一个潜在的靶点。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202402244

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