Nature Communications | 张赫团队揭示长非编码RNA与编码基因协同调控肿瘤发生新机制

肿瘤细胞具有高度异质性，在同一或不同基因座上，常常存在异常长非编码RNA（long noncoding RNAs, lncRNAs）和异常编码基因协同调控肿瘤发生的现象【1-2】。然而，许多关键的lncRNA和编码基因源自不同的基因座，通过独特的协同作用和机制，导致肿瘤发生发展【3】。因此，探索这些来自同一或不同基因座的lncRNA和编码基因如何协同调控恶性肿瘤发生发展，具有重要科学意义和潜在临床价值。

最新研究表明，这些异常lncRNA和编码基因受到从一维至三维层面上遗传和表观遗传因素的复杂转录调控。真核基因组在进化上高度保守，但其空间构象展现出细胞特异性和高度可塑性【4】。在这一背景下，染色质通过缠绕与折叠，形成了独特的三维基因组，其中基因座位点的开放或闭合状态直接关联着转录的活跃或沉默，从而为调控因子的精准结合创造了理想条件。然而，这种多层次调控的精确协同机制仍不完全清楚。

2024年9月27日，同济大学生命科学与技术学院张赫团队在Nature Communications上发表了题为“Prohibitin 2 orchestrates transcription of long noncoding RNA and coding gene to accelerate tumorigenesis”的最新研究论文，首次发现Prohibitin-2（PHB2）作为穿梭因子，调控了CANT2 lncRNA和编码基因CCBE1的异常协同转录，加速恶性黑色素瘤的发生发展，阐明了肿瘤表观遗传调控新模式。 

首先，该研究对黑色素瘤细胞进行ATAC-seq和RNA-seq分析，发现chr6p22.3位点处于开放染色质状态，并由此转录出一个新转录本，进一步分析转录本的编码能力和亚细胞定位后，明确其为核内lncRNA，并将其命名为CANT2。该研究发现黑色素瘤细胞中CANT2 lncRNA的启动子染色质可及性程度高，这为PHB2创造了理想结合环境，PHB2随后招募组蛋白甲基转移酶MLL2到CANT2启动子，增加H3K4三甲基化水平，激活致癌lncRNA CANT2的转录激活，显著促进肿瘤生长和转移。

该研究接下来对CANT2 lncRNA敲除后的差异表达基因进行筛选，并结合分析ChIRP-MS数据，发现PHB2进一步与激活的CANT2转录本结合，定位到抑癌基因CCBE1的启动子区域。在此过程中，PHB2招募组蛋白去乙酰化酶HDAC1，降低CCBE1启动子区域的H3K27乙酰化水平，抑制CCBE1转录，显著促进黑色素瘤发生发展。

当敲降PHB2后，PHB2与CANT2 lncRNA和编码基因CCBE1启动子的结合水平分别下降，两种组蛋白修饰因子MLL2和HDAC1结合也同步下降，显著改变CANT2和CCBE1启动子区组蛋白修饰水平，使CANT2和CCBE1的转录水平同时变化。此外，通过构建靶向CCBE1启动子的enChIP体系，该研究发现PHB2与CANT2均通过与CCBE1启动子直接结合来发挥作用。这些数据表明PHB2是新发现的具有协同调控lncRNA-基因转录的关键穿梭因子，为肿瘤潜在治疗提供了新的靶点选择。

综上所述，该研究揭示了穿梭因子PHB2协同调控lncRNA和编码基因的新机制，为肿瘤发病机理提供了有趣的“一石二鸟”模型，同时PHB2这一特性也为未来发现更多类似疾病调控穿梭因子，并针对这类穿梭因子设计靶向药物提供了新路径。 

作为同济大学对口支援井冈山大学的联合学术成果，这是井冈山大学历史上首次以共同通讯单位在Nature系列子刊发表研究论文。同济大学丁天宜博士、博士研究生徐浩文和张晓宇博士是该文的共同第一作者，同济大学张赫教授为该文唯一通讯作者。同时，该工作还获得了同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属东方医院、器官发育与表观遗传江西省重点实验室、井冈山大学附属医院临床医学研究中心、井冈山大学医学部和生命科学学院的大力支持，受到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委和上海市科委等项目的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52425-z

参考文献：

1. White NM, Maher CA. The potential use of lncRNAs found in the 8q24 region as biomarkers for colon cancer. Ann Oncol 28, 1688-1689 (2017).

2.  Ahmadiyeh N, et al. 8q24 prostate, breast, and colon cancer risk loci show tissue-specific long-range interaction with MYC. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 9742-9746 (2010).

3. Du M, et al. Remote modulation of lncRNA GCLET by risk variant at 16p13 underlying genetic susceptibility to gastric cancer. Sci Adv 6, eaay5525 (2020).

4. Finn EH, Misteli T. Molecular basis and biological function of variability in spatial genome organization. Science 365,  (2019).