化疗耐药核心转录调控因子! 伯明翰大学学者发文：发现新的癌症治疗靶点

9月28日，英国伯明翰大学研究学者在期刊《Communications Biology》上发表了题为“The chromatin landscape of high-grade serous ovarian cancer metastasis identifies regulatory drivers in post-chemotherapy residual tumour cells”的研究论文，本研究中，研究表明上皮肿瘤细胞显示出富含致癌转录因子MEIS和PBX基序的开放染色质区域。化疗后的微环境显示了深刻的肿瘤异质性，以及对染色质富集TP53、TP63、TWIST1和耐药通路激活转录因子结合基序的可及细胞的选择。OC化疗耐药肿瘤亚群在治疗前就已存在，并以应激相关基因表达为特征，在化疗后富集。核受体RORa, NR2F6和HNF4G被发现是这些细胞的候选转录驱动因子，而E2F2和E2F4结合位点的关闭表明治疗后的肿瘤具有低增殖能力。因此，对卵巢癌细胞化疗后存活的基因调控图谱的描述揭示了潜在的化疗耐药核心转录调控因子，为改善临床结局提供了新的治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s42003-024-06909-9#Sec8

背景知识

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高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是最常见和最致命的卵巢癌亚型，每年影响全球23.9万名女性，5年生存率仅为25%。绝大多数(80%)患者被诊断为晚期FIGO III期或IV期疾病，并有转移进展的证据。患者常表现为广泛的腹膜腔播散，最常见的转移部位是网膜。

晚期HGSOC的治疗方案包括铂类化合物的化疗和减瘤手术。尽管大多数病例在初期有临床反应，但化学耐药性极为常见，70-95%的患者在两年内出现疾病复发。过去30年，人们对化学耐药的机制进行了深入研究，主要集中在耐药信号通路的扰乱和基因表达谱上。机制包括铂类化合物转运泵的失调、DNA损伤修复（DDR）通路和细胞死亡响应的紊乱，但对化疗治疗的耐药机制的数量和复杂性超过了更具靶向性的疗法。

上皮性肉瘤样癌（HGSOC）的体细胞突变谱非常复杂，存在极端的拷贝数变异，TP53突变的普遍性几乎达到100%，并且存在异常高的肿瘤异质性。对转移性卵巢癌的详细转录分析揭示了肿瘤、间质和浸润性免疫细胞群的细胞类型构成。研究表明，化疗可调节肿瘤微环境中的转录程序，与IL6相关的炎症网络和应激反应基因与不良治疗反应和加速疾病复发有关。此外，最近的一项纵向单细胞转录组研究鉴定并验证了与复发和生存期缩短相关的应激相关肿瘤细胞表达谱。

对化疗耐药的分子机制了解得较少的是，调控应激、DNA损伤响应或细胞死亡信号转导的转录程序的基因调节机制。事实上，作为单一疗法或与化疗联合使用的表观遗传疗法是克服耐药的一种潜在选择，目前正在进行临床评估。

研究发现肿瘤细胞中与压力相关的化疗耐药的转录调控因子

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研究人员对19,122个上皮肿瘤细胞的染色质景观进行了更详细的分析。研究人员对分群子集的特征分析揭示了肿瘤子集内基因、峰值和位点活性的异质性。所有样本都显示出明显的EPCAM、LAPTM4B、KRT7、PAX8基因活性以及MEIS1位点富集，支持上皮细胞类型，但包括MUC16在内的其他肿瘤标志物在样本间的变化更大。在治疗前的细胞中，MEF2家族、TP53和TP63的选定位点显示出显著富集，而在治疗后的细胞中，TP53/63的富集更为明显，在40-60%的样本中可见。

化疗富集的与压力相关的肿瘤细胞的转录驱动因子

研究人员已经发现，腹膜转移灶内的HGSOC化疗耐药性受到一组可识别的与压力相关的基因标志物的促进，该标志物可在预先治疗的肿瘤细胞亚群中检测到，因此有必要在这些数据中检查肿瘤压力基因活性评分。与先前的研究结果一致，在化疗后，每细胞和每样本的肿瘤压力评分均显著增加，这表明可能存在对化疗耐药的与压力相关的肿瘤细胞的选择。值得注意的是，该队列中出现疾病复发的两名患者（post_F和post_G）也是肿瘤压力评分最高的患者。

为了探究驱动这种应激/化疗耐药肿瘤细胞状态的主要转录调控因子，研究人员识别出每个样本的chromVar motif分数与应激标志物分数的相关性。这一分析识别出与应激分数显著相关的结合位点活性，其中包括转录因子RORA、GATA、NR2F6和HNF4G。尤其是，与应激分数呈最强负相关性的结合位点包括E2F2和E2F4，它们是DNA复制和细胞周期的激活调节因子。这些结果表明，化疗耐药应激相关肿瘤细胞的增殖率较低，这与先前的研究结果一致，即慢周期肿瘤细胞具有增强的化疗逃逸能力。

此外，研究人员通过基因活性差异分析和结合位点富集分析确定了5114个在化疗前和化疗后肿瘤细胞中存在差异的基因以及286个富集的结合位点。CNA（拷贝数变异）轮廓揭示了未经治疗肿瘤细胞中的多种遗传学异常，尤其是染色体3、19和20的增益，而化疗后肿瘤细胞中观察到的CNA较少。为了突出标记出大部分对化疗敏感（化疗前）和对化疗耐药（化疗后）的肿瘤细胞的可能转录调节因子，研究人员接下来确定了在化疗后具有不同活性的基因和TF（转录因子）结合位点的交集。这使得研究人员能够识别出在对化疗敏感和对化疗耐药的细胞中同时具有高基因活性和富集结合位点的TF（转录因子）。KLF15、MEF2B、NRF1和CUX2被确定为四个可能的化疗敏感性主调节因子，而另外37个转录因子被确定为在化疗耐药中具有潜在重要性的因子。

研究小结

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总之，研究人员对转移性卵巢肿瘤细胞的染色质景观的分析揭示了相当大的异质性。化疗后的肿瘤细胞增加了染色质可及性，包括可被干性和耐药驱动因子(如TP63、TP53、TCF7和TWIST1)调节的区域。这些数据为转移性卵巢癌化疗后转录程序的基因调控机制提供了深刻的认识，并确定了一系列潜在的治疗靶点，以进一步探索对抗化疗耐药性和改善HGSOC患者的结局。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s42003-024-06909-9#Sec8

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