【Science子刊】中国科学院郭彩霞团队重大突破：VGLL3成化疗敏感性新开关

2024年10月9日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）郭彩霞团队在期刊《Science Advances》上发表了题为“VGLL3 modulates chemosensitivity through promoting DNA double-strand break repair”的研究论文。研究结果揭示了VGLL3在DDR中的意外作用，这与其转录辅因子功能不同，并且在VGLL家族成员中并不保守。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr2643

关于VGLL3

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据报道，VGLL3通过促进肿瘤细胞增殖或运动与癌症进展相关，其表达与多种类型人类癌症（包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和胃癌）的不良预后呈正相关 。矛盾的是，在雌激素受体（ER）阳性乳腺癌中也报道了VGLL3的抑癌基因作用，VGLL3在介导Hippo/Yes相关蛋白（YAP）信号转导，以抑制ESR1（编码ERα）表达方面至关重要。此外，VGLL3通过作为转录共激活因子诱导YAP抑制基因的表达，从而赋予对TEAD-YAP 阻断的治疗性耐药性。

在这项研究中，团队报道了VGLL3以PARylation和染色质结构域解旋酶DNA结合蛋白4（CHD4）依赖性方式，被募集到DSB中。研究数据揭示了VGLL3可以作为DDR调节因子发挥作用，这对于最佳初始DDR信号传导和DSB末端切除至关重要，与它在转录调控中的作用无关。

VGLL3缺失会损害HR，并使细胞对化疗药物敏感

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VGLL3表达的缺失，导致基因组不稳定。与WT对照相比，VGLL3的缺失，导致γH2AX信号的延迟清除；这可以通过慢病毒感染与GFP-VGLL3互补来逆转，表明VGLL3在DSB修复中的潜在作用。

VGLL3的耗竭，降低了HR的频率，但没有降低NHEJ。VGLL3的耗竭，也降低了MMEJ的频率，这是一种次要的DSB修复途径。VGLL3的缺失，并未使MDA-MB-231细胞对ICRF-193敏感，ICRF-193是一种诱导DNA损伤的药物，主要由NHEJ通路修复 。此外，在MCF7（ER阳性乳腺癌细胞）和SUM149PT（BRCA1缺陷乳腺癌细胞）中敲低VGLL3，也使细胞对ETO、EPI和奥拉帕尼治疗敏感。这些结果表明，VGLL3促进HR。

VGLL3 的缺失会损害HR，并使细胞对DNA损伤剂敏感。

VGLL3富含E和H的基序，有助于HR和肿瘤的发展

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与WT VGLL3不同，Δ2和Δ6突变体可以部分，但不能完全挽救VGLL3耗尽细胞中的HR缺陷，支持这两个基序都是VGLL3最佳HR功能所必需的观点。

VGLL3耗竭导致肿瘤体积、肿瘤重量和Ki-67水平明显降低，补充WT VGLL3可逆转这种情况 ，表明VGLL3参与肿瘤发展。此外，VGLL3耗竭显著，使异种移植肿瘤细胞对ETO治疗敏感，补充WT VGLL3可抑制ETO治疗。靶向VGLL3的HR功能，具有良好的治疗结果。VGLL3的上调与公共数据库中分类的多名癌症患者的总生存期降低有关，包括ER阴性乳腺癌、卵巢癌和胃癌，表明 VGLL3作为化疗的生物标志物和治疗靶点，具有潜在意义。

VGLL3富含E和H的基序，有助于肿瘤发展。

总结

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在这项研究中，团队提供了几条证据线，来证明VGLL3是促进DSB修复的DDR 因子，其耗竭可以使肿瘤对化疗敏感。首先，VGLL3以PARylation和CHD4依赖性方式，被募集到DNA损伤位点；其次，VGLL3稳定CtIP，以促进DSB终末切除；第三，VGLL3通过限制TRIP12介导的MDC1泛素化和促进USP7介导的MDC1去泛素化，稳定MDC1，以增强ETO处理后的RNF8-RNF168信号传导。第四，耗尽VGLL3的肿瘤细胞，表现出HR降低和对DSB诱导剂的敏感性增加。最后，VGLL3耗竭，抑制乳腺癌细胞的生长，并使异种移植物对化疗治疗敏感。

鉴于DDR可以保护肿瘤细胞免受基因毒性药物治疗，因此，通过抑制VGLL3 DDR功能及其与TEAD的关联，可以获得更好的治疗效果。

参考资料：

1.N. Yamaguchi, Multiple roles of vestigial-like family members in tumor development. Front. Oncol. 10, 1266 (2020).

2.Y. Horii, S. Matsuda, C. Toyota, T. Morinaga, T. Nakaya, S. Tsuchiya, M. Ohmuraya, T. Hironaka, R. Yoshiki, K. Kasai, Y. Yamauchi, N. Takizawa, A. Nagasaka, A. Tanaka, H. Kosako, M. Nakaya, VGLL3 is a mechanosensitive protein that promotes cardiac fibrosis through liquid-liquid phase separation. Nat. Commun. 14, 550 (2023).