【Cell子刊】南京大学姜晓宏团队：脂肪组织细胞外囊泡miRNA在肿瘤微环境中的关键作用

2024年10月9日， 南京大学生命科学学院姜晓宏团队在期刊《Heliyon》上发表了题为“Characterization and analysis of extracellular vesicle-derived miRNAs from different adipose tissues in mice”的研究论文。在这项研究中，团队在基础条件下从不同的脂肪组织中分离sEVs，并对其miRNA含量进行了全面分析。通过比较不同脂肪组织的miRNA谱，团队旨在阐明sEV衍生的miRNA在介导细胞间通讯和脂肪组织独特生理功能中的潜在作用。

https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(24)15180-8

细胞外囊泡与miRNA

01

脂肪细胞功能障碍与一系列疾病有关，包括代谢综合征、心血管疾病、2型糖尿病和多种癌症。本研究根据小鼠的解剖位置和组织学特征检查脂肪组织，区分肩胛间BAT（iBAT）、腹股沟WAT（iWAT）和附睾WAT（eWAT）。

细胞外囊泡（EV）被认为是细胞间通讯的关键介质。EV携带多种生物分子，包括蛋白质、脂质和核酸，其中microRNA（miRNA）尤为突出。直径小于200纳米的小细胞外囊泡（sEV）已被广泛研究，尤其是与肥胖等病理状况相关的研究，例如，2型糖尿病、黑色素瘤和结直肠癌。

microRNA（miRNA）是基因表达的关键调节因子，影响各种生物途径，并参与脂肪细胞分化、成熟和代谢等过程。团队之前的研究表明，主要在iBAT中表达的miR-378a-3p可以在寒冷暴露期间，通过sEVs转移到肝脏，从而刺激雄性小鼠的肝脏糖异生，此外，对脂肪细胞来源的间充质细胞（ADSC-EV）的EV的新兴研究，强调了它们的潜在益处，包括抗炎作用。

表征和分析sEV衍生的miRNA，可以为脂肪组织功能的调控机制，提供重要的见解。本研究涉及从脂肪组织中分离sEV，表征源自这些sEV的miRNA，以及分析其内容，以阐明它们在细胞间通讯和促进组织特异性功能中的作用。

图形摘要

iBAT特异性miRNA在癌症研究的重要性

02

在来自各种脂肪组织的sEVs中表达的前30个miRNA 中，有13个miRNA在iBAT来源的sEV中独特富集。mmu-miR-23a和mmu-miR-378a已被证明在棕色脂肪组织中，发挥专门的调节作用。这些iBAT特异性miRNA，靶向参与调节基本生理过程（包括细胞生长、存活、分化和代谢）的关键通路的基因。其中一些途径与肺癌、黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌等癌症有关。这一观察结果表明，棕色脂肪组织的激活，可能会抑制肿瘤生长，强调了iBAT特异性miRNA在癌症研究和更广泛的生理环境中的潜在重要性。

iBAT-sEVs显著增强了iBAT-SVF中前脂肪细胞的分化，Pparγ2、Pgc1α和Ucp1等基因的表达增加，证明了这一点。这表明iBAT-sEVs在维持iBAT中的特定产热功能方面，也发挥着重要的自分泌和旁分泌作用。

iBAT特异性EV衍生的miRNA，及其独特谱的综合分析。

sEV参与维持脂肪组织中胰岛素的敏感性

03

团队鉴定了4种与eWAT独特相关的细胞外囊泡（EV）衍生的microRNA（miRNA）：mmu-miR-467h、mmu-miR-709、mmu-miR-466c-5p和mmu-miR-665-5p。KEGG通路将这些eWAT特异性sEV衍生的miRNA，与参与细胞功能、发育和生理反应的关键通路联系起来。

维恩图显示，iWAT和eWAT之间共有10个miRNA。这些共享miRNA的KEGG通路分析，揭示了它们参与细胞信号转导和生理调节，包括细胞间信号转导、神经元通讯和细胞内信号通路。与这些共享的miRNA相关的蛋白质，主要在调节特定DNA序列的RNA聚合酶II活性中发挥作用，影响基因表达和细胞功能。

eWAT衍生的sEV显著增加AKT磷酸化水平，表明它们在维持脂肪组织中胰岛素敏感性的作用。

eWAT特异性EV衍生的miRNA，以及eWAT和 WAT之间共享的miRNA的分析。

总结

04

团队在基础条件下从各种脂肪组织（eWAT、iWAT和iBAT）中分离了sEV，并使用微阵列和生物信息学分析，表征了sEV衍生的miRNA。研究结果揭示了由这些miRNA介导的复杂调控网络，及其对脂肪组织功能的显著影响。本研究强调了脂肪来源的sEVs在正常生理过程中的不同作用，及其在疾病发作中的潜在参与，为生理条件下脂肪组织通讯的分子机制，提供了新的见解。

参考资料：

1.Schoettl, T. ∙ Fischer, I.P. ∙ Ussar, S.

Heterogeneity of adipose tissue in development and metabolic function

Journal of Experimental Biology. 2018; 221:17

2.Echtay, K.S. ...

Uncoupling proteins: Martin Klingenberg's contributions for 40 years

Archives of Biochemistry and Biophysics. 2018; 657:41-55