【研究前沿】突破视网膜病变治疗新思路：内皮细胞衰老与病理性新生血管形成的关系

近年来，随着眼科疾病的研究深入，内皮细胞衰老被发现与视网膜病变中的病理性新生血管形成密切相关。糖尿病视网膜病变（DR）、早产儿视网膜病变（ROP）和湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）等疾病的发生，常伴随着视网膜新生血管的异常生长，而内皮细胞的衰老则是这些病变的关键驱动因素。然而关于内皮细胞衰老促进病理性新生血管的具体机制仍未完全阐明。

2024年9月18日，复旦大学附属中山医院陈秀萍副教授课题组在Clinical and Translational Discovery发表了文章Endothelial cell senescence contributes to pathological retinal angiogenesis（内皮细胞衰老促进病理性新生血管生成），对内皮细胞衰老在视网膜新生血管形成中的作用机制及可能的治疗策略进行总结，以期为今后的相关研究提供有价值的研究思路和治疗靶点。

内皮细胞衰老：视网膜病变的“幕后推手”

内皮细胞是血管壁的主要组成部分，负责维持血管的结构稳定和功能正常。然而，随着衰老或受到高糖、氧化应激等因素的刺激，内皮细胞会出现功能障碍。研究表明，在糖尿病视网膜病变和氧诱导视网膜病变（OIR）的模型中，高血糖和氧化应激诱导内皮细胞过早衰老。这些衰老的细胞表现出典型的衰老相关分泌表型（SASP），大量分泌促炎因子和促血管生成因子，破坏血管屏障功能，增加血管壁通透性，最终导致视网膜病理性新生血管的形成。

这些异常的血管具有明显的病理特征：结构不稳定，容易渗漏或破裂，导致视网膜组织进一步受损和炎症加剧。例如，在糖尿病患者的视网膜中，高糖环境会通过促进活性氧（ROS）的积累，加速内皮细胞的衰老，使得病理性新生血管无法自我修复，反而更加脆弱且功能不全。这种病理过程也同样发生在wAMD中，除了与年龄相关的内皮细胞衰老，外部环境引发的应激反应也同样起到了推波助澜的作用。

从内皮细胞衰老看视网膜病变的新机制

从细胞层面看，内皮细胞的衰老机制复杂多样，主要涉及DNA损伤、端粒功能障碍、炎症反应和氧化应激等多种因素。糖尿病视网膜病变和氧诱导视网膜病变中，氧化应激和高糖水平促使活性氧过度生成，导致线粒体功能失调，DNA损伤加剧，并通过激活核因子κB（NF-κB）等炎症通路，引发慢性炎症状态。

研究还发现，p53/p21和p16Ink4a通路在内皮细胞的衰老过程中扮演了重要角色。这些通路的激活不仅促进细胞衰老，还诱导细胞周期停滞，使受损的细胞无法再生，进而加剧病理性血管的异常生长。值得一提的是，老化的内皮细胞通过SASP分泌大量的促炎因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等，这些因子进一步破坏了视网膜中的正常血管微环境，加速了病变进程。

抗衰老治疗：新型治疗策略的曙光

传统的视网膜病变治疗手段，如激光光凝术和抗VEGF药物注射，虽然能够在一定程度上抑制病理性新生血管的生长，但疗效有限且存在手术风险和药物耐受性等问题。因此，研究者们开始关注如何从细胞层面逆转内皮细胞衰老，进而抑制视网膜病变的发展。

1. FOXO/Sirtuins信号通路

FOXO家族是细胞内重要的转录因子，负责调控细胞生存、抗氧化应激以及细胞死亡。在内皮细胞衰老过程中，FOXO与Sirtuins蛋白的相互作用尤为关键。Sirtuins通过去乙酰化调节FOXO的活性，减缓细胞的老化过程。研究表明，敲低FOXO1可以减轻由高糖引发的DNA损伤，促进细胞修复，进而延缓视网膜内皮细胞的衰老。

2. cGAS/STING信号通路

cGAS/STING是另一个与内皮细胞衰老密切相关的信号通路。糖尿病视网膜病变患者的视网膜组织中cGAS和STING的活性显著升高，说明这一通路在病理性新生血管的形成中起着重要作用。靶向STING通路，抑制其对ROS和促炎因子的激活，有望成为早期防治视网膜病变的新策略。

3. 靶向衰老细胞的药物：清除和修复并重

随着对内皮细胞衰老机制的深入了解，靶向衰老细胞的药物开始被广泛研究。清除衰老细胞的药物（如Bcl-2抑制剂）以及通过调节SASP抑制慢性炎症反应的药物（如二甲双胍和7-酮胆固醇）展现了显著的治疗效果。例如，通过抑制SASP，能够有效减少视网膜中病理性血管的生成，改善血管的结构和功能。

从实验室到临床：抗衰老治疗的未来

内皮细胞的衰老不仅仅是视网膜病变的结果，更多时候它是病变进展的根本驱动力。因此，针对内皮细胞衰老的治疗策略具有极大的潜力。在未来的治疗中，结合清除衰老细胞的药物与调节炎症反应的疗法，或许能够大幅度改善视网膜病变患者的预后。

总的来说，随着对视网膜病变机制的深入研究，靶向内皮细胞衰老的治疗策略为控制病理性新生血管的生长提供了全新的思路。通过调节衰老相关的信号通路，结合抗衰老药物的应用，未来或许能够有效延缓甚至逆转视网膜病变的进程，帮助患者重获清晰视力。

这篇综述由复旦大学附属中山医院的陈秀萍副教授担任通讯作者，石泽惠住院医师为第一作者。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：https://doi.org/10.1002/ctd2.70007