【Nature子刊】天津医科大学王晓虹团队：解锁糖尿病视网膜病变血管功能障碍的新治疗靶点

2024年10月29日，天津医科大学王晓虹团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Protein O-GlcNAcylation coupled to Hippo signaling drives vascular dysfunction in diabetic retinopathy”的研究论文。从机制上讲，团队发现Yes相关蛋白（YAP）和带有PDZ结合基序（TAZ）的转录共激活因子是Hippo通路的关键效应子，在糖尿病视网膜病变中被O-GlcNAcyl化。这项研究强调了O-GlcNAc-Hippo轴在糖尿病视网膜病变发病机制中的关键作用，并表明其作为治疗靶点的潜力。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53601-x

关于糖尿病视网膜病变

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糖尿病的血管并发症，包括动脉粥样硬化、糖尿病肾病和视网膜病变，是该疾病最严重的表现之一。在这些并发症中，糖尿病视网膜病变（DR）是导致整体视力丧失和失明的主要原因。虽然激光光凝术和血管内皮生长因子（VEGF）中和疗法是治疗DR的常用方法，但它们有局限性。激光光凝疗法可破坏视网膜组织，导致暗点，并且由于这些药物的短暂作用，抗VEGF疗法对增殖性视网膜病变的有效性受到限制，因为需要频繁干预。此外，一些患者可能对VEGF靶向药物反应不佳或没有反应，在某些情况下，VEGF中和会加速光感受器的萎缩。

内皮细胞（EC）形成血管的最内层，这使它们与血液直接接触，并使它们能够感知血液中的营养水平。EC表现出高糖酵解活性，以与许多癌细胞相似的速度消耗葡萄糖，并且主要依靠糖酵解产生约85%的ATP6。糖酵解的几种关键调节因子，包括PFKFB3、ADORA2A和HK2，已被证明在调节ECs能量稳态和血管生成中起关键作用。

O-GlcNAc稳态失调与多种慢性人类疾病有关，包括心血管疾病、阿尔茨海默病和癌症。尽管如此，O-GlcNAc信号转导在调节ECs中的作用，特别是在糖尿病视网膜病变的情况下，仍然难以捉摸。团队研究了O-GlcNAcylation在糖尿病视网膜病变期间血管疾病中的作用，并评估了抗血管生成的治疗潜力。

抑制O-GlcNAcylation和YAP/TAZ，降低了DR病理

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团队研究了两种抑制剂OSMI-1和Super-TDU在减少DR病理方面的治疗潜力。OSMI-1是一种OGT小分子抑制剂，之前已从高通量筛选结果优化。研究结果表明，OSMI-1处理显著增强了STZ模型中的壁细胞覆盖率。此外，它有效地减少了OIR模型中的新生血管形成、血岛面积和FITC-葡聚糖外渗，表明其作为DR治疗剂的潜力。

Super-TDU是一种靶向YAP-TEAD相互作用的抑制剂肽，抑制YAP介导的TEAD反式激活和YAP功能。在STZ模型中，Super-TDU和EXO超级TDU通过增加壁细胞覆盖率和减少脱细胞毛细血管的数量，表现出保护作用。EXO超级TDU与Super-TDU相比，表现出卓越的疗效。在OIR模型中，Super-TDU和EXO超级TDU有效抑制新生血管形成、视网膜出血和FITC-葡聚糖外渗。此外，EXO超级TDU与Super-TDU相比，表现出更好的疗效。这些结果表明，OGT或YAP/TAZ的药理学靶向，可能是减少DR病理的一种有前途的治疗方法。

基于外泌体的YAP/TAZ抑制剂递送，可缓解DR中的血管功能障碍。

YAP/TAZ调节ECs中的葡萄糖代谢和O-GlcNAcylation

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与正常受试者相比，PDR患者的视网膜微血管ECs，表现出HK1、HK2、GPI、PGM3和OGT基因的上调，其中两个显示出统计学意义。YAP/TAZ可能是HBP和O-GlcNAcylation的关键调节因子。在YAP/TAZ敲低HRCECs中，总体O-GlcNAc修饰的蛋白水平显著降低，恢复YAP/TAZ，可以挽救O-GlcNAc水平。这些结果表明，O-GlcNAcylation激活YAP/TAZ，通过诱导促血管生成和葡萄糖代谢转录程序，在促进血管功能障碍中起关键作用。这种调节机制可能有助于形成正反馈回路，从而驱动DR中血管功能障碍的进展。

YAP/TAZ调节ECs中的葡萄糖代谢和O-GlcNAcylation。

总结

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1. O-GlcNAcylation的作用：研究发现，响应高葡萄糖或缺氧暴露的蛋白质O-GlcNAcylation，在介导视网膜脉管系统中的内皮活化和病理性血管生成中起关键作用。

2. Hippo信号通路的激活：hyper-O-GlcNAcylation水平通过改变YAP磷酸化和蛋白质稳定性，导致Hippo通路的激活，这是关键的血管生成调节途径。

3. 治疗潜力：通过遗传学和药理学方法靶向O-GlcNAcylation-Hippo调节轴，可减轻STZ模型中的壁细胞丢失和血管渗漏，并减轻OIR模型中的病理性视网膜新生血管形成。

4. O-GlcNAcylation与YAP/TAZ的相互作用：研究发现，在糖尿病患者中，葡萄糖和缺氧通过向YAP/TAZ添加O-GlcNAc部分有效激活YAP/TAZ，促进血管渗漏和病理性视网膜新生血管形成。

5. 外泌体介导的药物递送系统：研究利用外泌体介导的药物递送系统加载治疗量的YAP/TAZ抑制剂Super-TDU，展示了对视网膜血管的高效和特异性靶向。

6. 结论：研究确定了O-GlcNAc修饰在DR中的关键作用，并揭示了Hippo信号通路和蛋白质O-GlcNAcylation之间的相互作用，强调了在糖尿病视网膜病变中靶向O-GlcNAcylation-Hippo信号轴的潜在治疗价值。

参考资料：

1. Ogurtsova, K. et al. IDF diabetes atlas: global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes Res. Clin. Pract. 128, 40–50 (2017).

2. Antonetti, D. A., Klein, R. & Gardner, T. W. Diabetic retinopathy. N. Engl. J. Med. 366, 1227–1239 (2012).