【Nature子刊】上海市肺科医院周彩存团队揭示RET抑制剂SY-5007在晚期RET改变实体瘤患者的1期研究进展

2024年11月4日，同济大学附属上海市肺科医院周彩存团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“First-in-human, phase 1 dose-escalation and dose-expansion study of a RET inhibitor SY-5007 in patients with advanced RET-altered solid tumors”的研究论文。研究结果表明，SY-5007耐受性良好，并在RET突变的实体瘤患者中显示出有希望的疗效。连续ctDNA监测可能会揭示治疗反应和潜在的耐药机制。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02006-9

RET与非小细胞肺癌 

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转染过程中的REranked（RET） 基因编码，是一种重要的跨膜受体酪氨酸激酶，该激酶在各种生理过程中起着至关重要的作用。通过体细胞基因改变（例如，融合和激活突变）对RET的失调，可导致其组成型激活，从而导致下游信号转导激活增强。这种持续激活过度激活下游信号传导，促进不受控制的细胞生长、对细胞凋亡的抵抗，并最终导致肿瘤发生和转移。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，大约1-2%的病例发现RET融合。这些融合通常是由于RET基因与其他基因（如KIF5B、CCDC6和NCOA4）并列而产生的，从而产生具有组成型激酶活性的融合蛋白。这种持续激活促进了细胞增殖、存活和侵袭的增加，导致RET融合阳性NSCLC的侵袭性。这种融合标志着一种独特的分子亚型，与不良临床结局和侵袭性肿瘤行为相关。

SY-5007是一种新型的ATP竞争性小分子抑制剂，选择性靶向RET。SY-5007的强抑制效力、广谱RET抑制和高选择性，表明它可以增强RET抑制效果，同时最大限度地减少脱靶毒性，并克服早期治疗观察到的耐药机制。SY-5007的开发可以拓宽治疗选择，为RET突变的肿瘤患者，提供一种新的有效治疗途径并改善临床结果。在这项研究中，团队介绍了SY-5007在RET突变实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性，这些研究来自一项首次人体、多中心、开放标签、1期剂量递增和剂量扩展研究。

安全性

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在数据截止日期，所有患者都接受了至少1剂SY-5007。未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）。共有96.7%（118/122）的患者经历了至少1次治疗相关不良事件（TRAE）。发生率≥50%的TRAEs ，包括天冬氨酸氨基转移酶升高（AST，69.7%）、丙氨酸氨基转移酶升 （ALT，56.6%）、腹泻（54.1%）和中性粒细胞减少症（54.1%），所有这些都可以通过适当停止治疗来逆转。57.4%（70/122）的患者发生≥3级TRAE。最常见的≥3级TRAEs（发生率≥5%）是高血压（22.1%）、腹泻（16.4%）、高甘油三酯血症（6.6%）和中性粒细胞减少症（6.6%）。

分别在56例（45.9%）和29例（23.8%）患者中，观察到TRAE诱导的剂量中断和减少。导致剂量中断的最常见TRAEs（发生率≥5%）是高血压（12.3%）和腹泻（10.7%）。高血压（5.7%）是剂量减少的主要原因。2例（1.6%）患者因1例药疹和1例外周动脉血栓形成而停药。13例（10.7%）患者发生治疗相关的严重不良事件（TRSAE），未报告与治疗相关的死亡。

1期试验中，接受SY-5007的患者最常见的TRAEs（≥15%）

疗效

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在64例可评估的NSCLC患者中，SY-5007的ORR为64.1%（41/64，95%CI 51.1-75.7%）和96.9%的DCR（62/64，95%CI 89.2-99.6%）。中位TTR为2.75个月（95%CI 1.01-2.89），中位DoR为13.0个月（95%CI 9.26-NE）。中位PFS为15.4个月（95%CI 10.1-NE），26.6%的患者出现进展或死亡。估计的6个月和12个月PFS率，分别为89.6%（95%CI 78.2-95.2%）和67.5%（95%CI 48.3-80.8%）。SY-5007在初治和既往治疗患者中均表现出显著的抗肿瘤疗效，ORR分别为71.4%（20/28，95%CI 51.3-86.8%）和58.3%（21/36，95%CI 40.8-74.5%），DCR为100.0%（28/28，95%CI 87.7-100.0%）和94.4%（34/36，95%CI 81.3-99.3%）。

所有23例RET突变MTC患者和7例RET融合阳性PTC患者，在RP2D接受SY-5007治疗，均可用于疗效评估，显示ORR为52.2%（12/23，95%CI 30.6-73.2%）和42.9%（3/7，95%CI 9.9-81.6%），DCR分别为91.3%（21/23，95%CI 72.0-98.9%）和100.0%（7/7， 95%CI 59.0-100.0%）。在MTC患者6.44个月（95%CI 4.60-8.37）和PTC患者6.67个月（95%CI 2.79-8.37） 的中位随访期间，均未达到中位DoR和PFS，估计的12个月PFS率为85.2%（95%CI 60.5-95.0%）MTC和100.0%（95%CI 100.0-100.0%）PTC。此外，SY-5007在初治和既往治疗患者中均表现出抗肿瘤疗效，MTC患者的ORR分别为75.0%（6/8，95%CI 34.9-96.8%）和40%（6/15，95%CI 16.3-67.7%），PTC患者的ORR分别为0.0%（0/1，95%CI 0.0-97.5%）和50.0%（3/6，95% CI 11.8-88.2%）。

SY-5007在3例基线可测量的中枢神经系统（CNS）转移的可评估患者中，表现出显著的颅内抗肿瘤疗效。根据神经肿瘤学脑转移反应（RANO-BM）标准评估，颅内ORR为66.7%（2/3，95%CI 9.4-99.2%），DCR为100.0%（3/3， 95%CI 29.2-100.0%）。在一项涉及1名63岁男性NSCLC患者KIF5B-RE 融合的病例报告中，基线时10.8mm颅内病灶在160mgBID的SY-5007治疗4周后减少了40.7%，在12周后减少了56.5%，强调了SY-5007有希望的颅内疗效。评估正在进行中，以更全面地了解其颅内疗效。

SY-5007治疗RET突变实体瘤患者的疗效

总结

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1. 安全性评估：57.4%的患者经历了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的包括高血压、腹泻、高甘油三酯血症和中性粒细胞减少症。与selpercatinib和pralsetinib相比，SY-5007显示出独特的安全性和相当的AE发生率。

2. 疗效评估：SY-5007在RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出有希望的临床活性，无论融合伴侣和既往MKI暴露如何；在RET融合阳性NSCLC中，初治患者的客观反应率（ORR）为71.4%，既往接受过治疗的患者为58.3%，与pralsetinib和selpercatinib相当；中位随访8.28个月，中位持续反应时间（DoR）为19.9个月，中位无进展生存期（PFS）为21.1个月。

3. 特殊人群疗效：在RET改变的甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺乳头状癌（PTC）患者中，SY-5007显示出显著的疗效，尽管入组患者数量有限。

4. 联合治疗潜力：SY-5007作为联合治疗的候选药物，特别适合与化疗和放疗相结合，用于辅助和巩固治疗。

5. 生物标志物分析：在ctDNA可检测RET改变的患者中，SY-5007显示出57.4%的ORR，支持在这类患者中进一步研究SY-5007。

6. 耐药机制：纵向ctDNA分析显示，没有靶向RET耐药突变，而是观察到脱靶耐药机制，如旁路通路激活和DNA修复失调。

7. 未来研究方向：基于1期研究的积极结果，已经启动关键的2期研究，以进一步评估SY-5007在RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。

参考资料：

1.Belli, C. et al. Progresses Toward Precision Medicine in RET-altered Solid Tumors. Clin. Cancer Res. 26, 6102–6111 (2020).

2.Mulligan, L. M. RET revisited: expanding the oncogenic portfolio. Nat. Rev. Cancer 14, 173–186 (2014).