【Science子刊】北京协和医学院刘玉英团队：揭示抑制肌球蛋白II，激活T细胞肿瘤攻击新机制

2024年11月1日，中国医学科学院、北京协和医学院基础医学研究所刘玉英团队在期刊《Science Advances》上发表了题为“Suppression of non-muscle myosin II boosts T cell cytotoxicity against tumors”的研究论文。通过使用来自小鼠和癌症患者的T细胞，团队发现NKX3-2维持ADGRB3表达的活性需要NM II，ADGRB3形成丝状肌动蛋白（F-肌动蛋白）组织，并最终归因于T细胞在肿瘤微环境中的牵引力降低。在动物模型中，抑制T细胞中的NM II-NKX3-2-ADGRB3通路，有效抑制肿瘤生长并提高检查点特异性免疫疗法的疗效。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp0631

关于非肌肉肌球蛋白II

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非肌肉肌球蛋白II（NM II）利用源自三磷酸腺苷（ATP）的能量来改变肌动蛋白动力学，并密切参与T细胞活化、迁移和突触形成。NM II对于免疫突触的形成似乎是必不可少的，但它以某种方式影响了免疫突触的稳定性。NM II同工型还抑制生长的肌动蛋白束，以控制神经元生长锥中的神经突生长，并影响突起的形成、细胞收缩力、黏着斑、肌动蛋白应力纤维组织和尾部回缩。此外，研究表明，抑制NM IIA会通过稳定微管，来促进细胞迁移和膜褶皱。

在这项研究中，团队证明NM II部分抑制增强了细胞力，从而增强了CLL的杀伤功能。NM II部分抑制通过NKX3-2下调ADGRB3的转录，最终导致F-肌动蛋白网络重组，从而增强CD8 T细胞施加的牵引力。此外，在各种类型的肿瘤中，上调的NKX3-2-ADGRB3级联反应与CD8 T细胞的不良肿瘤浸润和预后有关。

人类癌症中NM II-NKX3-2-ADGRB3通路失调

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团队探讨了NM II在结直肠癌（CRC）、胃腺癌（STAD）和肝癌（HCC）背景下的临床相关性。NKX3-2在癌症患者中，出现特别上调。NM II部分抑制恢复了患者来源的T细胞中的NKX3-2-ADGRB3 轴。此外，通过shRNA靶向NKX3-2，降低了来自患者的CD8 T细胞中ADGRB3的水平，这为靶向NM II通路，以调节这些肿瘤中的T细胞活性，提供了机会。这种缺陷通过NM II部分抑制得到恢复，这与F-肌动蛋白重排一致，也与ADGRB3敲低的观察结果一致。这些数据强调了NM II-NKX3-2-ADGRB3通路的失调是人类CRC、STAD和HCC之间共有的T细胞病理变化之一，因此，是这些疾病的一般治疗靶点。

NKX3-2-ADGRB3信号传导，调节癌症患者的T细胞牵引力。

失调的NKX3-2-ADGRB3轴，损害癌症中依赖于CD8 T细胞的免疫反应

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CD8 T细胞浸润不足，可能导致抗癌的免疫排斥或免疫荒漠表型，ICB治疗通常失败。NM II部分抑制，促进了CD8 T细胞浸润到小鼠的肿瘤中。NKX3-2表达与各种癌症类型中CD8 T细胞的浸润呈负相关，包括结肠腺癌（COAD）、肺鳞状细胞癌（LUSC）、乳腺癌浸润性癌（BRCA）、胰腺癌（PAAD）或头颈部鳞状细胞癌（HNSC）。此外，ADGRB3上调与肿瘤中不良的CD8 T细胞浸润相关。团队提出了NM II-NKX3-2-ADGRB3通路和T细胞免疫检查点调节机制之间的串扰，这可以用于未来的治疗开发。

NKX3-2或ADGRB3的表达，与多种类型人类癌症中免疫治疗的CD8 T细胞浸润和总生存期呈负相关。

总结

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1. NM II-NKX3-2-ADGRB3-F-肌动蛋白轴的作用：确定了非肌肉肌球蛋白II（NM II）、NKX3-2、ADGRB3和F-肌动蛋白之间的相互作用轴在调节T细胞毒性中的关键作用。

2. NM II对T细胞功能的影响：NM II通过调节F-肌动蛋白相关细胞骨架，来影响T细胞的活化、增殖和杀伤功能。

3. Ble（Bleomycin）的作用：Ble以剂量依赖性方式靶向NM II活性，低剂量Ble通过重新排列F-肌动蛋白增加牵引力，并增强T细胞对肿瘤的细胞毒性。

4. NM II活性的调节：操纵NM II活性，提供了通过调节肌动蛋白细胞骨架网络，来改善T细胞介导的免疫反应的可能性。

5. 癌症患者T细胞的变化：癌症患者外周血CD8 T细胞中NKX3-2的水平较健康志愿者高，可能是对肿瘤相关机械应力的反应。

6. T细胞生物物理特性与免疫反应：T细胞对呈递的抗原表现出机械反应，有助于与靶标接触并具有足够的杀伤作用，探索T细胞生物物理特性在不同生物和病理背景下的适应性，将是有趣的研究方向。

参考资料：

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2.G. Morad, B. A. Helmink, P. Sharma, J. A. Wargo, Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell 184, 5309–5337 (2021).