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【Cell子刊】攻克癌症新视角:中山大学符立梧团队革新循环肿瘤细胞类器官培养技术

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导读
研究结果表明,循环肿瘤细胞衍生的类器官(CTCDOs)对于开发患者衍生模型、建立生物银行、探索CTCs的生物学特性,以及推进转移研究等方面具有不可估量的价值,使得个性化治疗策略成为可能。

2024年11月9日,中山大学肿瘤防治中心符立梧团队在期刊《Trends in Cell Biology》上发表了题为“The culture and application of circulating tumor cell-derived organoids”的研究论文。研究结果表明,循环肿瘤细胞衍生的类器官(CTCDOs)对于开发患者衍生模型、建立生物银行、探索CTCs的生物学特性,以及推进转移研究等方面具有不可估量的价值,使得个性化治疗策略成为可能。


https://www.cell.com/trends/cell-biology/fulltext/S0962-8924(24)00210-1#au0030

循环肿瘤细胞衍生类器官在癌症研究中的应用

 01 

循环肿瘤细胞(CTCs)是转移的前体,并且与肿瘤复发强烈相关;因此,它们在涉及转移机制、个性化癌症治疗以及微转移扩散和进展的研究中,扮演着至关重要的角色,同时也在预防转移方面发挥作用。在临床实践中,基于CTC的液体活检比侵入性活检更受青睐,因为它们使用方便、风险低、成本效益高,且不具有组织特异性。


CTCDOs是从患者血液中分离出的CTCs衍生而来,保留了个体原发癌和CTCs的独特遗传和表型特性。与患者衍生的类器官(PDOs)相比,CTCDOs的侵入性更小,更安全。研究表明,来自转移部位的类器官与其原发部位衍生的对应物相比,表现出更高的转移倾向,这表明CTCDOs在更好地模拟肿瘤行为和转移机制方面具有潜力。从转移瘤衍生的PDXs,主要用于研究晚期转移的进展。与耗时、劳动密集和成本高昂的异种移植模型相比,CTCDOs能更好地反映血液中CTCs的特性,为早期转移的潜在机制提供进一步的洞见。CTCDOs还可以用来确定如何杀死CTCs,预防CTC重新激活,或促使CTCs进入休眠状态,为临床上预防(微)转移,提供新的目标。


由于血液中CTCs的浓度低,培养CTCDOs具有挑战性;此外,不同癌症类型的CTCs在大小、形状和其他特征上,也有所不同。在这篇综述中,团队提供了CTCDOs发展和应用的最新概述。通过这篇综述,团队旨在指导CTCDOs在临床上的建立和实施。


图形摘要

CTCDOs的维持与扩展

 02 

维持CTCDOs具有挑战性,因为CTCs的活性较差且体外培养条件苛刻。一些CTCDO培养是在一致的条件下维持的,而在其他培养中,维持阶段的因素则会进行调整。一项研究成功培养了14个CTCDOs,其中大多数维持了6至8周,2个扩展并维持超过1个月,尽管仅生成了一个稳定的细胞系。建议在前列腺CTCDOs的第1次传代后,去除Y-27632。CTCDOs的传代过程,与其他肿瘤衍生类器官的维持过程相似。


循环肿瘤细胞(CTC)衍生类器官(CTCDO)的潜在临床应用。

CTCDOs开发中的局限性和挑战

 03 

探索不同的起始材料,可能会改善结果。大多数CTC培养样本来源于患者的外周血,但异种移植瘤提供了扩展CTC的替代方法。已经有成功的从PDX小鼠血液中的微量中分离CTCs,同时,PDXs中的CTCs已被用来生成CTC衍生的异种移植瘤(CTCDXs)。一些CTCDX模型已经成功建立,导致转移。PDXs或CTCDXs,可以用来增加类器官培养的CTC数量。此外,骨髓也可能是一个可行的起始材料,因为它可能作为肿瘤细胞的存活庇护所。骨髓脂肪细胞(BMAs)可能作为肿瘤细胞的直接能量来源,增强肿瘤细胞的增殖。


随着类器官的生长,类器官中心的代谢产物积累,以及营养缺乏、与其他细胞的直接接触,也会影响它们的功能和稳定性。因此,控制CTCDO传代的频率也很重要。尽管取得了显著进展,构建完全功能的CTCDOs,仍有很长的路要走。


 当前发展循环肿瘤细胞(CTC)衍生类器官(CTCDO)培养系统的限制和挑战。

总结

 04 

1. CTCDOs在癌症研究和个性化医疗中具有巨大潜力,尽管存在分离、培养和稳定性方面的挑战。需要解决的关键问题,包括扩大样本来源、改进培养系统、确保长期稳定传代和建立共培养系统。


2. CTCDOs可以作为研究肿瘤转移机制和开发新治疗策略的强大工具。CTCDOs有助于为个体患者开发个性化治疗策略,并可用于生成异种移植瘤。


3. CTCDOs在建立癌症模型和识别驱动基因方面具有潜力,得益于先进技术的支持。CTCDOs保留了CTCs的遗传多样性,有助于研究表面标志物和基因突变。


4. CTCDOs是进行药物相关研究的更经济、更简单的工具,适合高通量药物筛选。CTCDOs可用于评估药物治疗的潜力,包括药物敏感性测试。癌症治疗需要根据肿瘤的演变和新突变不断调整,CTCDOs有助于加速新药开发。CTCDOs可以作为基于最新遗传分析开发和筛选实验药物的有价值工具,以解决治疗后的药物抗性、复发和转移问题。


参考资料:


1.Ring, A. ...

Biology, vulnerabilities and clinical applications of circulating tumour cells

Nat. Rev. Cancer. 2023; 23:95-111


2.Nikanjam, M. ...

Liquid biopsy: current technology and clinical applications

J. Hematol. Oncol. 2022; 15:131

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