促进肿瘤增殖和侵袭!复旦大学合作发文:癌症的靶向治疗潜在策略
导读 | 越来越多的证据表明异常糖基化是癌细胞的恶性特征之一,但人们对糖基化酶在子宫内膜癌(EC)中的作用,尤其是携带TP53突变的侵袭性亚型中的作用知之甚少。 |
11月11日,复旦大学与中国科学院研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文,题为“MGAT4A/Galectin9-Driven N-Glycosylation Aberration as a Promoting Mechanism for Poor Prognosis of Endometrial Cancer with TP53 Mutation”,本研究中,研究人员采用层次聚类方法,识别出11个糖基化基因簇,以区分与频繁TP53突变和更差预后相关的EC亚型。N-糖基蛋白质组学进一步揭示了GLUT1(葡萄糖转运体)作为MGAT4A修饰的糖蛋白。半乳糖凝集素-9与MGAT4A修饰的GLUT1分支N糖链结合,增强其细胞膜分布,导致葡萄糖摄取增加。此外,EC细胞中TP53基因的致癌突变通过破坏野生型p53对肿瘤抑制性miRNAs(包括miR-34a和miR-449a/b)的调控,上调MGAT4A表达,从而促进EC的侵袭性。这些发现揭示了MGAT4A调节p53突变体驱动的EC侵袭的关键调节剂的N糖基化机制的新分子途径,这可能为对抗高级别EC提供一种战略途径。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409764
背景信息
01
子宫内膜癌(EC)是全球女性第六大最常见的恶性肿瘤,在发达国家的发病率高于发展中国家。但是,全球范围内的总发病率在1990年至2019年间增加了132%,预计到2030年,子宫内膜癌的发病率在美国将成为女性第三大最常见的癌症类型。虽然早期子宫内膜癌患者的预后较好,但对于原发性晚期或复发性EC患者的临床预后不佳,总体生存期不足3年。因此,有必要根据不同的临床结果对EC患者进行分子分层,并识别子宫内膜癌侵袭性的关键驱动因素,以确定潜在的药物靶点。
通常情况下,ECs被分为两类致病亚型:I型是指分化程度较好的内膜样ECs,而II型则包含分化程度较差的内膜样和浆液性ECs。最近的分子分型将ECs分为四种基因亚型:POLE超甲基化、高度甲基化微卫星不稳定(MSI)、拷贝数低和拷贝数高,它们具有不同的预后和临床意义。其中,拷贝数高组的无进展生存期比其他组更差,并且含有90%的TP53突变率和11%的PTEN突变率,而在其他三个组中则很少检测到TP53突变和高PTEN突变率。此外,免疫检查点抑制剂的治疗对MSI亚型的EC患者有益。总的来说,这种分子分型显示了预后预测和强大的治疗意义。
肿瘤细胞利用有氧糖酵解为细胞生长提供能量,产生的ATP效率低于氧化磷酸化。它们通常会上调葡萄糖转运体,特别是GLUT1,以大幅增加葡萄糖吸收。尤其是,一项最近的流行病学研究表明,与高风险EC相关的饮食性葡萄糖升高之间存在强关联,而高葡萄糖培养条件导致异常葡萄糖代谢、EC细胞增殖和侵袭增加。此外,GLUT1表达的升高被认为是EC进展和耐药的关键早期步骤。然而,EC细胞中GLUT1的调节机制以及糖基化在促进葡萄糖代谢重编程和EC侵袭性方面的作用仍有待完全理解。
MGAT4A 和 GAL9 共同促进细胞增殖和侵袭,通过 GLUT1-介导的葡萄糖代谢实现
02
研究人员进行了葡萄糖摄取和乳酸生成的体外实验。在内源性高MGAT4A的Ishikawa细胞中,额外过表达GAL9显著增加了2-NBDG的摄取量,并增加了乳酸的产生;单独敲低MGAT4A会减弱上述效果。另一方面,在内源性低MGAT4A的SPEC-2细胞中,共表达MGAT4A和GAL9可显著增加葡萄糖摄取量和乳酸产生量。通过18F-FDG正电子发射断层显像(PET)/CT成像评估体内葡萄糖摄取情况。研究人员观察到,在过表达GAL9的Ishikawa异种移植瘤中,葡萄糖摄取量显著增加,肿瘤生长加快;而MGAT4A抑制逆转了这些效应。此外,在EC细胞中过表达或敲低MGAT4A/GAL9后,线粒体复合体I(NDUFB8)、复合体II(SDHA)、复合体III(UQCRC2)、复合体IV(COX4)和复合体V(ATP5A)的组分蛋白水平未出现显著变化,表明线粒体生成和氧化代谢不是关键结果。鉴于MGAT4A和GAL9高表达细胞中乳酸生成显著增加,这表明增加的葡萄糖摄入可能被导向糖酵解途径。
接下来,研究人员测试了是否抑制葡萄糖代谢能够抑制由MGAT4A/GAL9驱动的细胞增殖和侵袭。研究人员使用GLUT1特异性抑制剂BAY-876,分别在Ishikawa细胞(2 µmol L−1)和SPEC-2细胞(0.01 µmol L−1)中进行实验。BAY-876治疗显著降低了GAL9介导的Ishikawa细胞增殖和侵袭(p < 0.001),对MGAT4A敲除的Ishikawa细胞影响较小。同样地,BAY-876治疗降低了同时过表达MGAT4A和GAL9的SPEC-2细胞的增殖和侵袭(p < 0.01),对仅过表达GAL9的SPEC-2细胞影响较小。考虑到高血糖已知会增加EC的风险,可能通过增强GLUT1活性和促进被动葡萄糖转运,研究人员推测在正常血糖(约5 mmol L−1葡萄糖)条件下,可能会减弱MGAT4A/GAL9驱动的细胞过程,而高血糖(约20 mmol L−1葡萄糖)条件下则不会。降低的葡萄糖水平在GAL9过表达的Ishikawa细胞和同时过表达MGAT4A和GAL9的SPEC-2细胞中的增殖和侵袭中产生了与BAY-876治疗相似的效果。
这些发现表明,MGAT4A/GAL9的促增殖和侵袭作用在一定程度上依赖于GLUT1介导的葡萄糖摄取。
MGAT4A 和 GAL9 共同促进 EC 细胞的葡萄糖代谢
结论
03
总的来说,这项研究发现了一种TP53突变型-EC亚型,其葡萄糖代谢增加,有助于肿瘤进展。这种分子EC亚型依赖于MGAT4A/GAL9介导的GLUT1蛋白修饰,促进葡萄糖代谢以促进肿瘤增殖和侵袭。直接阻断MGAT4A/GLUT1活性或间接干扰GLUT1糖基化是靶向EC患者的潜在治疗策略。(转化医学网360zhyx.com)
【参考资料】
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409764
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