【Nature子刊】胃癌新视角：复旦大学附属中山医院发现EB病毒激活YAP信号传导的关键机制

2024年12月4日，复旦大学附属中山医院Shi Jiao教授团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Epstein-Barr virus infection upregulates extracellular OLFM4 to activate YAP signaling during gastric cancer progression”的研究论文。在这项研究中，团队展示了爱泼斯坦巴尔病毒（EBV）相关性胃癌（EBVaGC）中微囊的蛋白质组，并发现嗅动素4（OLFM4）由EBV感染诱导，并通过微囊分泌和Hippo信号，促进肿瘤进展。研究结果不仅揭示了病毒感染通过MV与细胞间控制Hippo信号转导相结合的调控机制，还强调了OLFM4-Hippo轴是EBV相关癌症的治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54850-6#Sec10

EBV与胃癌

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泼斯坦巴尔病毒（EBV）是一种常见病毒，在成年人群中的感染率超过90%。EBV感染与多种癌症有关，如霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、弥漫大B细胞淋巴瘤和胃癌（GC）。虽然EBV可直接侵入正常胃上皮细胞，但B淋巴细胞介导的细胞-细胞接触，被认为是EBV进入上皮细胞的主要途径。EBV相关性胃癌（EBVaGC）大多发生在胃的近端部位，其全球发病率占胃癌的10%。迄今为止，EBV在胃癌中的确切病理作用尚未完全明了。

在这项研究中，团队展示了从EBVaGC中提取的噬菌体蛋白质组，并确定OLFM4是受体细胞中Hippo信号通路的噬菌体携带细胞外抑制剂。团队发现OLFM4是cGAS-STING通路的直接靶基因。研究结果描述了一种调控机制，即病毒感染通过MV携带的OLFM4与Hippo通路的细胞间调控相耦合。

OLFM4是cGAS-STING通路的直接靶基因

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团队发现 (-278)-CCAAGTGGGAAACCAAATATT-(-258) 序列代表了一个潜在的IRF3结合元件。在HGC-27细胞中过表达IRF3，会增加OLFM4的表达。IRF3可与OLFM4启动子结合，而且这种结合在EBV感染后显著增强。IRF3能激活与OLFM4启动子 -278至-258区域相对应的野生型IRF3结合基团的报告基因的转录，但不能激活会破坏IRF3结合的突变型IRF3结合基团的报告基因。这些数据证明，EBV感染通过cGAS-STING通路诱导OLFM4的表达，而OLFM4是该通路的直接靶基因。

EBV感染，通过cGAS-STING通路诱导OLFM4。

含OLFM4的MV，促进GC细胞增殖和肿瘤生长

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菌落形成试验表明，携带高水平OLFM4的中微粒，能显著增加HGC-27和AGS细胞的克隆数量和球体状形成。与OLFM4高表达MVs的结果一致，OLFM4-敲除MVs无法像野生型MVs那样，有效促进受体细胞的集落和球体状形成。

与菌落和球体形成的实验结果一致，接受OLFM表达MVs的肿瘤的大小和重量明显大于对照组。此外，OLFM4 MVs增加了肿瘤重量并促进了肿瘤进展，但不如瘤内注射那么明显。

 OLFM4过度表达MV，会促进胃癌的进展。

总结

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1. EBV与胃癌：研究发现感染泼斯坦巴尔病毒（EBV）的胃癌患者亚群，OLFM4作为一种肠道干细胞标记物，与EBV相关的胃癌（EBVaGC）在临床上有关联。

2. EBV对OLFM4的影响：研究发现EBV和其他病毒（如VSV、HSV-1）可导致OLFM4的显著上调。

3. OLFM4与GC的关系：OLFM4能促进胃癌（GC）细胞的迁移和增殖，OLFM4表达减少与淋巴结和远处转移以及预后不良有关。

4. cGAS-STING信号通路与OLFM4：OLFM4是cGAS-STING信号通路的直接靶基因，EBV感染后激活的cGAS-STING通过IRF3促进OLFM4的表达。

5. OLFM4作为Hippo信号传导的抑制因子：OLFM4是一种中性粒细胞携带的分泌物，抑制受体细胞中Hippo信号传导。

6. OLFM4与FAT1的相互作用：OLFM4主要锚定在MV表面，并在MV与受体细胞融合的过程中转移到受体细胞的浆液表面，与膜FAT1而非胞浆FAT1相互作用，抑制与MST1的相互作用，从而下调受体细胞的Hippo信号传导。

7. 肿瘤微环境重塑：这项研究从细胞-细胞通讯和信号转导级联的角度，例证了肿瘤细胞是如何重塑微环境的，为深入了解Hippo通路的上游，特别是细胞外信号转导的机制提供了启示，并解释了Hippo失调是如何在EBVaGC和其他类型的病毒感染癌症中导致肿瘤发生的。

参考资料：

1.Dunmire, S. K., Verghese, P. S. & Balfour, H. H. Jr. Primary Epstein-Barr virus infection. J. Clin. Virol. 102, 84–92 (2018).

2.AbuSalah, M. A. H. et al. Recent advances in diagnostic approaches for Epstein-Barr virus. Pathogens 9, https://doi.org/10.3390/pathogens9030226 (2020).