【Nature子刊】中山大学最新发现：SHR-1701联合贝伐珠单抗，提升转移性结直肠癌治疗效果

2024年12月16日，中山大学Luo Hui-Yan教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Addition of SHR-1701 to first-line capecitabine and oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer”的研究论文。回顾性DNA测序显示，高肿瘤突变负荷、新抗原和SBS15富集与较好的反应相关。基线乳酸脱氢酶升高与较短的PFS有关。SHR-1701与XELOX和贝伐珠单抗联合治疗不可切除的mCRC，具有可控的安全性和强大的抗肿瘤活性。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02063-0

关于不可切除转移性结直肠癌

01

SHR-1701是一种新型双功能融合蛋白，是治疗MSS/pMMR mCRC患者的一种很有前景的策略。临床前研究表明，SHR-1701与PD-L1、TGF-β1和TGF-β3具有很高的结合亲和力，能有效阻断这两种通路。

基于这一理念，团队开展了一项2/3期临床试验的2期部分，以评估SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX化疗作为不可切除的mCRC患者一线治疗的有效性和安全性。据团队所知，这是第1项评估双功能抗PD-L1/TGF-βRII药物联合标准化疗和抗血管生成疗法在该患者群体中疗效的研究。这项试验的积极结果将为这种具有挑战性的疾病带来一种新的治疗策略，并有可能为未来结直肠癌双通路抑制的研究奠定基础。

疗效

02

SHR-1701联合贝伐单抗和XELOX的ORR为59.7%（37/62）。在62例患者中，37例（59.7%）获得了客观反应，包括1例（1.6%）CR和36例（58.1%）PR。DCR为83.9%（52/62）。与基线相比，共有53名患者（85.5%）的靶病灶面积有所缩小。肿瘤负荷的减少在多个时间点都得以维持，在分析时，37名应答者中有16人（43.2%）的应答仍在持续。中位DoR为10.7个月。在数据截止时，38名患者（61.3%）出现疾病进展或死亡。中位PFS为10.3个月，6个月时的PFS率为77.2%，12个月时的PFS率为41.3%。共有25名患者（40.3%）死亡。OS数据尚不成熟，估计12个月的OS率为67.7%。

SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX的基因组改变和临床反应。

安全性

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SHR-1701的中位治疗时间为27.0周，贝伐珠单抗为30.0周，卡培他滨为30.5周，奥沙利铂为21.0周。几乎所有患者（61/62，98.4%）都经历过至少1次TRAE。最常见的TRAE为贫血（38例，61.3%）、恶心（34例，54.8%）、呕吐（32例，51.6%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（31例，50.0%）。37名患者（59.7%）出现了3级或更高的TRAE。最常见的≥3级事件包括贫血（5例，8.1%）和中性粒细胞计数减少（5例，8.1%），其次是过敏反应（3例，4.8%）。

13名患者（21.0%）因TRAE停止了研究治疗，每种AE仅发生在1名患者身上。21名患者（33.9%）出现了严重程度的虹膜AEs。9名患者（14.5%）出现了3级或更严重的虹膜AE，包括2例γ-谷氨酰转移酶升高；所有其他此类虹膜AE仅发生在1名患者身上。17名患者（27.4%）出现了3级或更高的治疗相关SAE，其中2例为肺炎；所有其他3级或更高的SAE仅在1名患者中出现。在5例治疗相关死亡病例（肺炎，2例；多器官功能障碍综合征，1例；小肠梗阻，1例；原因不明，1例）中，肺炎和原因不明死亡病例可能与SHR-1701暴露有关。

与治疗相关的不良事件

总结

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1. 疗效显著：该疗法达到了主要终点，在具有挑战性的患者群体中取得了59.7%的客观缓解率（ORR），85.5%的患者靶病灶缩小。

2. 疗效持久：12个月的持续缓解（DoR）概率为40.8%，中位无进展生存期（PFS）为10.3个月。

3. OS数据：尽管总生存（OS）数据仍在成熟中，估计12个月的OS率为67.7%。

4. 与其他研究比较：与其他基于免疫检查点抑制剂（ICI）的一线试验结果相比，SHR-1701在MSS或pMMR肿瘤患者中的疗效相当。

5. 生物标志物探索：PD-L1表达阳性的患者获得了相似的ORR，但PFS更长，表明PD-L1表达可作为反应的部分预测指标。

6. RAS基因状态：RAS基因野生型肿瘤患者的ORR和PFS更高，表明RAS基因状态可能是一个潜在的预测因素。

7. SMAD2/3分析：基线pSMAD2/3水平越高，临床疗效越好，可能表明SHR-1701通过抑制SMAD2依赖的TGF-β通路发挥部分治疗效果。

8. LDH水平：基线LDH水平升高与较差的预后相关。

9. 基因组改变与疗效：通过整合DNA测序研究基因组改变与SHR-1701临床反应之间的关系，发现TMB和APOBEC基因特征可能与SHR-1701的疗效相关。

10. 安全性：与SHR-1701、贝伐珠单抗和XELOX相关的不良事件的发生率和严重程度与化疗和免疫疗法的既有毒性特征一致，没有观察到新的安全性问题。

参考资料：

1.Aparicio, J. et al. Metastatic Colorectal Cancer. First Line Therapy for Unresectable Disease. J Clin Med. 9 (2020).

2.Atreya, C. E., Yaeger, R. & Chu, E. Systemic Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: From Current Standards to Future Molecular Targeted Approaches. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 246–256 (2017).