【Cell】肿瘤抑制基因新发现：KEAP1合性成为肺癌预测的关键生物标志物

2024年12月18日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Chaitanya Bandlamudi教授团队在期刊《Cell》上发表了题为“Pan-cancer analysis of biallelic inactivation in tumor suppressor genes identifies KEAP1 zygosity as a predictive biomarker in lung cancer”的研究论文。研究结果表明，可以利用双链失活的选择来识别非典型环境中的驱动基因，包括KEAP1等几个TSG的意义不明变体（VUS）。KEAP1 VUS与KEAP1已确定的致癌等位基因表型相同，而且基因杂合度而非变异分类可预测治疗反应。因此，TSG的等位基因是疾病病因学和治疗敏感性的基本决定因素。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01327-8

致癌基因和抑癌基因

 01 

肿瘤发生的特点是致癌基因和抑癌基因（TSG）的1个或2个等位基因相继发生体细胞突变和拷贝数改变。野生型（WT）等位基因的体细胞缺失，已被证明是高风险和中风险癌症易感TSG遗传致病变异的标志。相反，TSG单个拷贝的体细胞缺失（单拷贝缺失）也足以减弱肿瘤抑制作用，并在特定情况下驱动肿瘤发生，如PTEN的单倍性缺失和TP53的显性阴性。由于大多数大规模癌症基因组学研究都采用了非等位基因特异性拷贝数分析方法，因此，人们对整个TSG的双等位基因失活程度（除TP5312等特定情况外）以及双等位基因失活的功能和转化后果都不甚了解。

团队对48,179名癌症患者中224个TSGs的双拷贝失活频率进行了研究。研究结果表明，大多数主要TSGs的双等位基因失活频率在不同癌症类型中存在巨大差异，大多数TSGs的双等位基因失活表现出特定的系谱富集模式。团队在肺腺癌和前列腺癌中发现了罕见但高选择性的APC缺失。肺腺癌（LUAD）中的KEAP1 VUSs强烈地富集于双复制改变，并表征已确立的KEAP1致癌等位基因。因此，KEAP1的等位基因而非注释的致癌状态与总生存率相关，并可预测对多种标准疗法的反应。

图形摘要

Wnt通路突变在肺癌和前列腺癌中出现较晚

 02 

在肺癌中，与WT Wnt改变的肿瘤相比，APCMUT和CTNNB1MUT肿瘤中表皮生长因子受体、SMAD4和PTEN的突变明显增多。在前列腺癌中，与Wnt WT肿瘤相比，SPOP突变在APCMUT肿瘤中明显富集（41% vs. 11%），在CTNNB1MUT肿瘤中也有所升高（18%）。

原发性肿瘤和转移性肿瘤在选择MutLOH方面的差异

KEAP1基因突变杂合度是肺癌标准疗法的预后生物标志物

 03 

只有KEAP1双倍重复改变的肿瘤患者的PFS显著低于KEAP1 WT肿瘤患者（mPFS为 2.7个月 vs. 6.7 个月）。KEAP1单倍变异患者与WT患者的PFS没有差异（mPFS为11个月 vs. 6.7个月）。在IO队列中，根据KEAP1的基因型观察到的PFS差异更为显著。虽然与WT肿瘤患者相比，KEAP1双倍拷贝肿瘤患者的PFS明显较差（mPFS为 1.8个月 vs. 2.7个月），但与相同的WT肿瘤相比，单倍拷贝KEAP1失活与IO的良好预后相关（mPFS为 11个月 vs. 2.7个月）。总之，这些数据表明，KEAP1突变的杂合度，而非单独的KEAP1突变状态，可能是肺癌总生存期的重要预后生物标志物，更重要的是，它可能是对标准护理免疫疗法反应的预测性生物标志物。

作为预后和预测性生物标志物的基因杂合度

总结

 04 

1. TSG分类：基于双链基因失活的趋势，研究结果将TSG分为4类。1类TSGs在癌症中几乎都发生了双等位基因失活，而2类TSGs（如ATM、ARID1A和FBXW7）在保留野生型（WT）等位基因方面表现出高度的品系限制和不同的偏好。

2. 环境依赖性：某些TSGs可能表现出单倍性或剂量敏感性，但数据表明它们在某些情况下会选择双倍等位基因失活，暗示这些基因在致癌过程中的作用与环境有关。

3. 显性阴性致癌突变：第3类和第4类TSGs在常发生突变的每种癌症类型中都显示出缺乏对双拷贝失活的选择，其中一些基因（如PPP2R1A和SPOP）可获得显性阴性致癌突变，持续抑制其WT等位基因。

4. 肿瘤抑制的生化模式：失去WT等位基因的倾向，是由肿瘤抑制的生化模式决定的。

5. 单倍体缺陷与剂量敏感性：研究对小鼠模型中出现的关键TSGs剂量敏感性证据如何转化为人类癌症提出了挑战，如PTEN在肿瘤发生早期可能具有致癌作用，但随着肿瘤发展，可能依赖于WT的缺失。

6. 双倍拷贝失活的选择信号：在意想不到的癌系中，如APC基因的双倍拷贝失活的选择信号，可以揭示这些癌症进展的新情况。

7. 功能性等位基因的识别：利用双等位基因失活的选择特征来识别潜在的功能性等位基因，这些等位基因可能被当代临床实用的致癌基因注释框架所忽视。

8. KEAP1突变与肺癌预后：研究特别指出，只有KEAP1双等位基因失活的KEAP1突变肿瘤与肺癌患者总生存率低和对标准疗法反应差有关，支持将杂合性缺失作为常规临床报告，以指导解释TSG突变的临床意义。

参考资料：

1.Vogelstein, B. ∙ Papadopoulos, N. ∙ Velculescu, V.E. ...

Cancer genome landscapes

Science. 2013; 339:1546-1558

2.Knudson, A.G.

Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma

Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971; 68:820-823