可有效推迟肿瘤复发！中国科学院聂广军/赵瑞芳团队：抗肿瘤疫苗的术后免疫接种新策略

12月20日，中国科学院聂广军/赵瑞芳研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“Neoadjuvant chemotherapy by liposomal doxorubicin boosts immune protection of tumor membrane antigens-based nanovaccine”，本研究中，研究人员探讨了术前化疗对TMVs疗效的影响。多柔比星改善了免疫抑制的肿瘤微环境，并增强了肿瘤膜上的免疫分子表达。这使得TMVs能够激发比多柔比星更强的免疫响应，从而产生更有效的免疫保护。来自多柔比星处理肿瘤的TMVs能够诱导比多柔比星更好的树突状细胞成熟和T细胞激活，因此在术后小鼠模型中显示出更好的预防复发和转移的效果。总之，本研究表明化疗可以诱导免疫调节变化，增强免疫治疗的疗效，并为TMVs在临床上的应用提供了有价值的见解。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00648-7

背景介绍

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手术仍然是大多数实体肿瘤的主要治疗方式；然而，术后肿瘤复发和转移的挑战依然存在。针对这些挑战，人们开发了各种策略，包括使用自体肿瘤疫苗。这些个性化疫苗利用患者的肿瘤细胞作为抗原来源来刺激免疫响应，从而减轻手术干预后肿瘤复发的风险。尽管自体肿瘤细胞涵盖了全面而个性化的抗原谱，但在临床试验中的效果却受到其弱免疫原性的限制。肿瘤膜（TM）含有肿瘤抗原和相关抗原，可以将其开发成一个更准确反映肿瘤抗原表达的个性化抗原库。因此，基于自体肿瘤细胞膜抗原的疫苗已被开发出来。基于自体TM抗原和细菌细胞膜佐剂的综合疫苗配方可以实现具有良好生物安全性的增强抗肿瘤免疫反应。

在临床实践中，许多患者在接受从自身肿瘤中制备的个性化肿瘤疫苗之前可能已经接受了各种治疗。研究表明，化疗可能改变肿瘤微环境的免疫景观，将其转变为免疫激活状态。同时，化疗引起的全身不良反应可能对免疫系统产生不利影响。化学疗法刺激肿瘤细胞膜产生的变化可能直接影响TM疫苗的效能。因此，在实施自体肿瘤疫苗时，必须考虑化疗引起的变化，无论是患者整体免疫状态的变化还是肿瘤本身的改变。这些变化是否会影响疫苗的效能尚未有报道。

经过化疗预处理的肿瘤产生的TMVs能够降低小鼠4T1乳腺肿瘤的复发和转移

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研究人员想知道这种方案是否能抑制接受肿瘤切除手术的小鼠的术后肿瘤复发和转移。为此，研究人员将4T1肿瘤小鼠分为四组，其中两组未接受治疗，另一两组在肿瘤生长至约100 mm3时，每隔一天通过静脉注射Dox或NP-Dox，共四次。研究显示，未接种疫苗的小鼠肿瘤体积迅速增大，接种TM-NPs或DTM-NPs疫苗的小鼠肿瘤也逐渐复发。相比之下，接种NTM-NP疫苗的小鼠在第30天时仍无复发迹象。术后接种也能抑制转移性肿瘤的生长，NTM-NP组对转移性肿瘤的抑制效果最佳。与抑制肿瘤复发和转移的效果一致，NTM-NP组在60天内的存活率达到约63%，而其他组的小鼠均未存活。所有这些结果表明，在小鼠的术前化疗中使用NP-Dox后制备的TMVs更有利于抑制肿瘤复发和转移。同时，对不同术前治疗后的肿瘤微环境进行免疫荧光和流式细胞术检测的结果显示，接种NP-Dox的小鼠在肿瘤微环境中的免疫细胞浸润程度更高，包括CD3+CD4+ T细胞、CD3+CD8+ T细胞、CD49b+细胞和F4/80+细胞（巨噬细胞）。研究人员研究了侵入肿瘤的促炎性（M1）和抗炎性（M2）巨噬细胞。令人惊讶的是，主要具有抗肿瘤作用的M1巨噬细胞在接受NP-Dox化疗后显著增加，而促进肿瘤生长的M2巨噬细胞则减少。这些结果表明，在术前采用NP-Dox化疗激活免疫微环境可能是术后免疫响应改善的另一个原因。此外，研究人员还评估了在小鼠中采用该治疗方案的安全性。

用NTM-NPs进行疫苗接种可减少小鼠4T1乳腺肿瘤的复发和转移

经过化疗预处理的肿瘤产生的TMVs可降低黑色素瘤肺转移模型中的复发和转移

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为了进一步研究该治疗方案对转移性肿瘤的疗效，C57BL/6J小鼠被注射B16-F10黑色素瘤细胞，随后按照之前用于B16-F10黑色素瘤的给药方案和实验步骤进行治疗，但将皮下转移灶替换为肺转移灶。与之前的结果一致，NTM-NPs组的小鼠未出现肿瘤复发，而其他组的小鼠在切除肿瘤后相继复发。为了探索肺转移灶的生长情况，小鼠在第26天被处死，并对肺部进行量化分析，以评估肿瘤转移灶的数量。正如预期的那样，接种NTM-NPs的小鼠的肺部几乎没有转移结节，而接种TM-NPs或DTM-NPs的小鼠的肺部的抗肿瘤效果有限。为了进一步阐明是否存在未被观察到的潜在转移灶，研究人员对肺部进行了H&E染色分析，并获得了类似的发现。研究人员还通过免疫组织化学分析了肺部的CD8+T细胞浸润情况。

结论

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本研究表明，术前使用某些化疗药物可进一步增强TM抗原基纳米疫苗的疗效，这为TMVs疫苗在临床上的应用提供了有价值的见解。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00648-7

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