膀胱癌耐药机制新见解：北京大学肿瘤医院杜鹏团队发现SIRT7和EZH2的调控作用

2024年12月24日，北京大学肿瘤医院泌尿外科杜鹏教授团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“Mechanistic insights into SIRT7 and EZH2 regulation of cisplatin resistance in bladder cancer cells”的研究论文。研究结果表明，SIRT7与膀胱癌细胞对铂类化疗和CDDP的敏感性有关。靶向SIRT7和EZH2，可能是提高CDDP治疗膀胱癌疗效的一种可行方法。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07321-1

关于膀胱癌

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膀胱癌（BCa）是人类泌尿生殖系统中发病率第二高的恶性肿瘤，由于其复发率高和对抗癌药物的广泛耐药性，其死亡率也是最高的。目前，铂类化疗是治疗肌肉浸润性和转移性膀胱癌的一线疗法。铂类药物包括顺铂（CDPP）、卡铂和奥沙利铂。虽然60-70%的CDPP治疗BCa患者对该药物有初步反应，但由于短期内反应性降低，大多数CDPP治疗BCa患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）往往不尽人意。

在这篇文章中，团队发现SIRT7和EZH2可以协同调控BCa细胞的生长和CDDP抗性。从机理上讲，RNA测序和qRT-PCR检测发现，RND3是SIRT7的靶标。此外，SIRT7还能通过结合作用降低EZH2的琥珀酸化水平，导致EZH2在RND3基因启动子处显著上调。总之，靶向SIRT7和EZH2表达可导致RND3上调，增强BCa细胞对CDDP的敏感性。

抑制SIRT7和EZH2的表达，可增强BCa细胞对体外CDDP的敏感性

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SIRT7 siRNA+EZH2 siRNA组合疗法与单独使用其中一种siRNA处理相比，UMUC3细胞活力明显降低，组合疗法对CDDP刺激的UMUC3细胞活力的抑制作用最为明显。CDDP处理组与SIRT7 siRNA和EZH2 siRNA共转染组的UMUC3细胞克隆数量最少。SIRT7 siRNA和EZH2 siRNA单独使用时，都能诱导UMUC3细胞凋亡；两者联合使用，能进一步提高这些细胞的凋亡水平。此外，CDDP刺激可促进UMUC3细胞凋亡，而SIRT7 siRNA或EZH2 siRNA可增强这一调控功能，其中SIRT7 siRNA和EZH2 siRNA联合转染的促进作用最强。

SIRT7 siRNA联合EZH2 siRNA，对体外膀胱癌细胞生长和CDDP敏感性的影响。

抑制SIRT7和EZH2的表达，可增加体内BCa细胞对CDDP的敏感性

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与CDDP或shRNA EZH2慢病毒处理相比，shRNA SIRT7慢病毒处理，能改变BCa组织中SIRT7的表达水平。EZH2在肿瘤组织中的表达模式与SIRT7相似，这表明只有shRNA EZH2慢病毒处理，才能改变EZH2的表达水平。另一方面，CDDP处理和给予SIRT7 shRNA或EZH2 shRNA慢病毒，都能显著上调BCa组织中的RND3。在CDDP处理下，与单独应用任何一种shRNA慢病毒相比，联合应用SIRT7 shRNA和EZH2 shRNA慢病毒，可明显提高肿瘤RND3蛋白水平。

结合SIRT7 shRNA和EZH2 shRNA慢病毒，对体内膀胱癌CDDP敏感性的影响。

总结

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1. SIRT7与膀胱癌（BCa）顺铂（CDDP）耐药性：研究发现SIRT7在BCa组织中的表达量高，与患者对铂类药物的敏感性相关，且SIRT7的表达水平与CDDP的IC50值呈正相关。

2. SIRT7与EZH2的协同作用：SIRT7和EZH2水平在BCa细胞系中呈正相关，它们可能相互影响对方招募到RND3基因启动子区域，导致H3K18ac抑制和H3K27me3促进，共同抑制RND3表达。

3. SIRT7对EZH2的翻译后调控：SIRT7与EZH2蛋白结合，其敲除会上调EZH2蛋白上赖氨酸残基的琥珀酰化，影响EZH2的功能和招募到RND3启动子区域。

4. CDDP对SIRT7和EZH2的影响：CDDP处理可能减少SIRT7和EZH2在RND3启动子区域的富集，伴随着H3K18ac上调和H3K27me3下调。

5. 联合疗法的潜力：同时抑制SIRT7和EZH2的表达，可以显著提高BCa细胞对CDDP的敏感性，这表明联合靶向SIRT7和EZH2可能是提高BCa细胞CDDP敏感性的可行治疗途径。

参考资料：

1.Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer J Clinicians. 2024;74:229–63.

2.Powles T, Park SH, Voog E, Caserta C, Valderrama BP, Gurney H, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N. Engl J Med. 2020;383:1218–30.