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腾讯登录苏佳灿团队2024年度论文合集：类器官专题
| 导读 | 苏佳灿教授，上海大学转化医学研究院院长，上海交通大学医学院附属新华医院骨科主任医师 |
1.骨类器官开发和应用专家共识
文章链接：https://www.thno.org/v15p0682.htm
类器官是由干细胞在特定三维（3D）体外微环境中自组织形成的结构，能够高度模拟体内的细胞行为、组织架构及器官功能，已成为研究生物学与医学的创新平台。作为类器官研究的前沿领域，骨类器官能够重现骨组织复杂的结构和功能特性。近年来，研究人员成功构建多种骨类器官模型，包括骨痂、编织骨、软骨、松质骨以及骨髓等。这些类器官在骨疾病建模、骨损伤修复及药物筛选中得到广泛应用。然而，目前的骨类器官在形态和功能上与人类骨骼组织仍存在显著差异，限制其在模拟人类骨生理与病理方面的准确性。为应对这些挑战，并推动骨类器官在构建、评估及实际应用中的标准化发展，我们召集该领域经验丰富的专家与研究团队。通过整合现有研究成果，为未来骨类器官的研究与应用提供系统性指导。
2.基于间充质干细胞的工程化骨类器官构建方案
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X24005012
骨类器官作为研究骨发育及相关疾病的强大工具，近年来受到广泛关注。然而，现有方法设计较为简化，在一定程度上限制了其应用潜力。这些方法生成的骨类器官无法有效模拟骨组织的微结构，也难以实现高效的矿化过程。为解决这一问题，我们提出一种基于三维（3D）构建的创新策略，利用骨髓来源的间充质干细胞（BMSCs）生成矿化骨结构。通过将BMSCs与水凝胶混合，制备仿骨基质的生物墨水，并结合基于投影的光固化3D打印技术，我们成功构建了3D打印结构。这些结构随后被移植至裸鼠皮下，远离天然骨微环境。即使在无外部刺激的条件下，这些植入物也能自发形成矿化的骨结构。随着长期培养，这些结构逐渐成熟，最终分化为完整的骨组织，并完成矿化和血管化的过程。我们构建的骨类器官模型为研究骨发育、探讨先天性疾病机制、开展药物筛选和开发骨修复治疗方案提供了一个全新的平台。
3.骨类器官1.0版本——骨基质启发的羟基磷灰石杂化生物墨水用于生物打印构建大尺寸骨类器官
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202309875
由于临界骨缺损骨自愈能力有限，目前临床上大段骨缺损修复仍面临巨大挑战。高活性功能化骨类器官为解决这一临床难题提供新策略。骨类器官是基于生物活性材料、利用干细胞或祖细胞定向分化、能够自我更新和自组织、具有仿生三维空间特征微骨组织，在形态和功能上与原生组织相似，为骨组织工程提供新解决方案。研究人员通过设计全新适用骨组织工程的生物墨水，利用数字光处理生物打印技术，精确复制骨组织复杂微观结构，在体内外长时间的定向培育，分化成含有多种骨髓细胞（血细胞、免疫细胞、血管内皮细胞、软骨细胞、成骨细胞，脂肪细胞和破骨细胞），力学性能良好（杨氏模量MPa级，接近于松质骨），空间拓扑结构类骨（疏松多孔的微纳结构）和大尺寸（厘米级）的功能性骨类器官，应用于骨缺损模型的再生修复，显示出强大的修复能力。
4.构建基于丝素蛋白-DNA水凝胶的初代软骨类器官促进软骨修复研究
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X24000616
骨关节炎（OA）的软骨修复一直是临床挑战，现有治疗手段无法有效促进关节软骨修复。近期研究焦点转向体外培养软骨类器官，其不仅能够模拟天然软骨功能，还能促进宿主组织修复，为软骨组织工程和再生医学领域提供创新策略。团队使用光交联与自组装技术的微流控集成系统制备新型RGD-丝素蛋白-DNA水凝胶微球（RSD-MS）并基于此构建初代软骨类器官。RSD-MS具有均一粒径分布、良好溶胀性能和适宜降解性。RSD-MS可以上调整合素介导的细胞黏附和局部黏附通路，从而促进糖胺聚糖的生物合成，诱导BMSCs成软骨分化。最后，将RSD-MS和COP植入SD大鼠软骨缺损模型中进行软骨修复功能验证，可显著加速软骨再生修复。RSD-MS作为一种构建和长期培养软骨类器官理想材料，为软骨类器官构建提供一种创新策略。
5.3D生物打印人源皮肤类器官加速全层皮肤缺损修复
文章链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X24003748
皮肤缺损修复是重要的临床难题，基于组织工程技术在体外构建具有复杂生物功能的特殊类器官修复皮肤缺损是皮肤修复领域前沿成果。此项研究成功利用人类角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞，创制具有特定结构的皮肤类器官球体，球体展示一个由表层角质细胞包裹的基质核心。选用合适的生物墨水，创新地结合挤压式生物打印技术和双光源交联技术，确保三维生物打印皮肤类器官的整体机械性能。此技术不仅突破当前皮肤替代品的局限，还提供一种新的治疗策略来应对大面积皮肤缺陷。三维生物打印的人源皮肤类器官在应用于免疫缺陷小鼠的全层皮肤缺陷时，显著加速伤口愈合，通过原位再生、上皮化、血管生成和抑制过度炎症的方式实现。推动皮肤类器官工程学的发展，也为未来的医学研究和临床应用开辟新的路径。
6.工程化骨/软骨类器官：策略、进展和应用
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41413-024-00376-y
骨/软骨类器官为骨和软骨生物学的研究及再生医学的发展提供极为现实的模型，并为新的治疗策略开发奠定基础。在骨/软骨类器官构建策略、研究进展和潜在应用方面进行总结。选择合适的细胞、基质胶、细胞因子/诱导剂和构建技术能有效复制ECM的复杂架构和功能性。目前骨/软骨类器官研究领域所面临的挑战和局限性，可能的解决方案包括利用生物打印技术进行器官诱导、使用AI提高筛选过程的效率，以及探索更为复杂的多细胞类器官模型。
本综述阐述多种新开发的水凝胶（如聚乙二醇、胶原蛋白、海藻酸盐、明胶、壳聚糖、皮肤丝蛋白和DNA水凝胶）在骨类器官培养中的应用前景。材料的物理化学性质（如刚度、粘弹性、电荷等）对细胞培养和骨/软骨类器官培养的影响。通过不断的研究和标准化，骨/软骨类器官将在再生医学中产生深远的影响，并引领新的治疗方向。
7.小关节类器官：构建策略与应用
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202302506
3D生物打印通过模仿发育生物学途径，能够设计紧密模仿关节解剖几何形状的多层组织结构，可以最大程度地恢复体内微环境。此外，由于其空间特性和机械结构，通过3D生物打印技术构建关节类器官，可以承受植入关节中存在的高水平压缩和剪切载荷。理想的骨软骨组织应该像天然骨软骨组织一样作为具有ECM梯度的单一结构原位生成。可合成的梯度，如连续材料，细胞密度，生长因子浓度，水凝胶刚度和孔隙率梯度，可以使用具有微流体混合器的生物打印系统产生。本文总结近年来用于软骨修复3D打印水凝胶支架，根据关节结构特点，提出利用3D生物打印构建模拟天然骨软骨界面的关节类器官策略，并详细描述构建具有ECM梯度、孔隙率梯度和机械梯度关节类器官。提出构建基础关节类器官策略、结构化关节类器官策略和功能化关节类器官策略三部曲。
8.类器官生物墨水：构建和应用
文章链接：https://iopscience.iop.org/article/10.1088/1758-5090/ad467c
生物打印技术与器官类模型的结合为组织工程和再生医学领域带来显著进步，尤其是在生物打印技术与器官类生物墨水的结合应用方面。这篇文章详细回顾生物打印技术的发展以及其在器官类生物墨水方面的应用，突出器官类生物墨水在模拟真实组织的复杂性方面的关键作用。器官类生物墨水是专门设计用来封装特定组织的建筑和功能元素的工程化配方。这种墨水整合关键的细胞组件和微环境线索，以更准确地复制原生组织的复杂性，从而制造出结构和功能都更接近真实器官的器官模型。生物打印技术制造复杂的三维组织结构为个性化医疗和精准治疗提供新的可能。器官类生物墨水和生物打印技术在推动再生疗法、深化对器官发育的理解及阐明疾病机制方面扮演至关重要的角色，预示着生物医学科学的一次范式转变。
9.用于构建球体和类器官的工程水凝胶微球
文章链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1385894724066221
工程化水凝胶微球是构建类器官和球状体的理想新兴材料，因其具备卓越的生物兼容性及模块化特性。精确模拟细胞外基质微环境，水凝胶微球不仅能够支持细胞的生长和功能表达，还可以通过注射方式直接应用于临床治疗。本文综述工程化水凝胶微球的最新研究进展，重点讨论它们在类器官和球状体构建中的应用。工程化水凝胶微球生物兼容性和成本效益高，可以通过化学生物方法合成，具有成分可控和低免疫原性的优点。通过微流控技术和电喷雾技术制备具有特定功能的水凝胶微球，模拟细胞外微环境并促进类器官的形成。通过调整水凝胶微球的化学成分和物理结构，精确控制细胞微环境，从而优化类器官和球状体的形成过程。本综述为构建类器官和球状体使用水凝胶微球的理论参考和实际指导，为水凝胶微球在未来临床应用中的使用打下坚实基础。
10.软骨类器官水凝胶研究进展
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202400431
软骨修复和再生一直是医学研究热门话题。软骨类器官是使用体外组织工程技术构建的特殊软骨组织。工程类器官组织提供模拟软骨复杂生物学功能模型，为软骨再生医学和治疗策略开辟新可能。建立合适基质支架来培养软骨软骨类器官至关重要。近年来，利用水凝胶培养干细胞并诱导其分化为软骨细胞成为体外构建软骨类器官重要方法。本研究总结建立软骨类器官方法，概述使用基质胶软骨类器官的优点和局限性，讨论基质胶的替代品-水凝胶（如海藻酸盐、肽、丝素蛋白和DNA）的重要性，阐述使用水凝胶培养软骨类器官的利弊。最后，本论文讨论软骨类器官水凝胶未来的挑战和研究方向。
11.人工智能驱动的类器官构建、分析与应用
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X23002761
引入人工智能（AI）技术，推动AI-辅助类器官构建、分析和应用，大幅提升类器官构建的效率和质量，展现出独特优势和长远前景。通过快速筛选构建策略，AI帮助优化类器官的实验设计和实施策略，提高构建效率和精度；在多尺度图像特征的成本效益提取方面，AI技术从多个层次和视角深入理解类器官的结构和功能；AI在多组学数据的流线型分析中发挥重要作用，有助于全面解析类器官基因表达、蛋白质组学和代谢组学等复杂数据；在临床前评价和应用方面，AI预测模型和优化算法用于评估类器官干预机制、筛选潜在药物以及构建体外疾病模型，大大提升效率和有效性。AI-辅助类器官研究为我们提供更深入理解器官发育和疾病进展的新视角，并为未来临床应用奠定坚实基础。这项研究展示团队在骨类器官开发和应用中的领导地位。
12.人工智能赋能水凝胶设计、优化及在生物医药中的应用
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590006424000735
水凝胶在生物医学应用中正成为一种革命性材料。人工智能可助力水凝胶设计和优化，提高水凝胶的设计效率和生物应用性能。通过采用AI技术，不仅优化水凝胶的物理和化学性质，扩展其在药物输送、组织修复和生物传感器等领域的应用。AI技术在水凝胶的高通量筛选和多属性优化中展示出巨大的潜力。它可以有效预测和调控水凝胶的组成和性能，如刚度、粘弹性和生物兼容性。此外，利用AI优化水凝胶在药物输送系统中的应用，实现对药物释放速率的精确控制，这对于提高治疗效果和安全性具有重要意义。创新成果展现出材料科学与人工智能交叉科学领域的广阔前景，为未来水凝胶材料的临床应用提供强有力的科技支持。通过持续研究和探索AI技术，推动水凝胶技术在生物医学中的应用。
13.基于类器官和类器官细胞外囊泡的疾病治疗策略
文章链接：
https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-024-02917-3
类器官是由干细胞衍生的微型器官不仅展现源组织的特征，还为疾病治疗提供前所未有的新方法。特别是类器官来源的外泌体（OEVs），以其纳米级的磷脂双层囊泡形态，富含生物活性分子，具有出色的生物相容性和低免疫原性，相比传统的细胞外囊泡（EVs），显示出更高的产量和增强的生物功能。本文对OEVs基本生物学原理进行概述，讨论疾病治疗中应用前期。OEVs与传统EVs之差异巨大，通过工程化改造OEVs能够有效传递活性物质，使其在医学应用中具有巨大的前景。对OEVs的更深入解将为复杂疾病提供创新的解决方案。OEVs的研究与应用，不仅推动生物医学工程和再生医学的发展，还为处理复杂疾病提供创新解决方案。
14.基于多功能水凝胶的工程细胞外囊泡输送用于复杂伤口愈合
文章链接：https://www.thno.org/v14p4198.htm
在复杂创面愈合领域，多功能水凝胶基质工程化的细胞外囊泡（EVs）输送系统显现出治疗潜力。本文探讨功能化水凝胶确保EVs的持续释放和生物活性，从而在处理难愈合伤口中取得显著疗效。水凝胶为EVs提供物理保护，能够根据伤口微环境具体需要，调控水凝胶生物降解特性来调节EVs释放，优化治疗过程。通过结合抗菌、抗炎和免疫调节等多重功能的水凝胶，用于装载工程化EVs来应对复杂的伤口环境。这种创新的治疗策略不仅为临床提供新视角，也大大拓宽使用基于EVs的疗法治疗复杂伤口的可能性。
15.肿瘤类器官的构建及其在癌症研究和治疗中的应用
文章链接：https://www.thno.org/v14p1101.htm
肿瘤类器官是一种基于组织工程技术在体外构建的具有复杂生物功能的特殊器官模型，在癌症研究和治疗中发挥重要作用。通过多种技术如基质法、悬挂滴、旋转瓶、非粘附表面、芯片上器官、三维生物打印和基因工程等，研究者们能够构建起模拟人类肿瘤微环境的肿瘤类器官。综述详细介绍建立肿瘤类器官模型的细胞组分和制造方法，并讨论肿瘤类器官在癌症建模、基础癌症研究和抗癌治疗中的应用。探讨在更广泛应用肿瘤类器官时面临的当前局限性和未来方向。技术的突破不仅展示我们团队在癌症研究领域的贡献，还为未来可能的临床应用提供新的方向。通过模拟真实的肿瘤微环境和细胞间相互作用，肿瘤类器官为癌症治疗策略的开发提供一个极为贴近现实的模型，使得新的治疗方法能在转化到临床应用前进行更为精确的测试和优化。（转化医学网360zhyx.com）
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