苏佳灿团队2024年度论文合集：骨质疏松专题

1.晚期糖基化终产物介导糖尿病骨病的生物矿化障碍

尽管糖尿病患者骨密度（BMD）正常或较高，但经常会出现脆性骨折，这种现象称为糖尿病骨悖论（DBP）。糖尿病骨病（DBD）的发病机制和治疗观点尚未得到充分探讨。在这项研究中，我们构建了两种糖尿病模型，瘦素受体缺陷型糖尿病小鼠（DB）和链脲佐菌素诱导（STZ）糖尿病小鼠。这些模型的骨骼表现出更高的BMD和较低的机械强度，与糖尿病患者临床症状一致。晚期糖基化终末产物（AGEs）在糖尿病患者骨骼中积累，导致胶原纤维内非酶交联水平升高。抑制原纤维内矿化，导致胶原纤维上的矿物质沉积无序，最终降低骨骼强度。胍类药物抑制AGE形成，显著改善糖尿病骨骼的微观结构和生物力学强度，并增强骨折愈合。因此，靶向AGEs治疗提供了一种调节骨矿化和微观结构策略，防止DBD发生。

骨质疏松症的特征是骨稳态失衡，过度活跃的破骨细胞介导的酸化微环境导致骨矿物质加速溶解。Oroxylin A是一种天然类黄酮，能够抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，显示出逆转骨质疏松症的潜力。然而，Oroxylin A水溶性差且缺乏组织靶向性，限制其疗效。本研究通过将Oroxylin A涂覆于无定形碳酸钙表面并包被谷氨酸六肽修饰的磷脂来制备破骨细胞微环境响应性纳米颗粒（NPs），旨在增强药物递送效率和治疗效果。获得的智能NPs可以有效中和破骨细胞外微环境中的酸并释放Oroxylin A。Oroxylin A结合无定形碳酸钙协同抑制破骨细胞的形成和活性，显著减少骨质疏松小鼠的骨质流失。这项工作开发了一种基于无定形碳酸钙的智能纳米平台用于亲脂性药物的可控释放，在骨质疏松症中展现了良好的应用前景。

3.骨靶向脂质纳米颗粒递送m7G甲基化Runx2 mRNA促进老年性骨质疏松症成骨细胞形成

老年性骨质疏松症（SOP）由于衰老导致骨质流失和骨微结构破坏，严重损害老年人的健康和生活质量。SOP发病机制主要涉及成骨缺陷、成骨细胞功能衰退、骨形成不足最终导致的骨质流失。研究表明METTL1是催化RNA 7-甲基鸟苷（m7G）甲基化的关键甲基转移酶，能够调控mRNA转录、miRNA合成、生物学功能、tRNA稳定性、以及RNA胞内加工和成熟。然而METTL1在SOP发病机制和BMSCs成骨分化中的具体作用尚未得到深入研究。本研究发现SOP患者的BMSCs中METTL1的水平显著下降。METTL1缺失会显著抑制Runx2的m7G修饰，阻碍BMSCs在体外的成骨分化导致SOP的发生。为了验证这一机制，我们开发一种包含m7G甲基化Runx2 mRNA的骨靶向脂质纳米颗粒（ZA-m7G Runx2 mRNA-LNPs）。这种NPs能显著促进骨缺损小鼠模型和SOP小鼠的骨修复和形成。研究揭示SOP发病机制中BMSCs成骨分化障碍与关键的m7G RNA修饰机制密切相关，为SOP的防治提供新的理论基础和治疗策略。

骨质疏松症（OP）是一种系统性骨病，其特征是骨量低和骨微结构脆弱。目前OP的常规治疗手段效果有限。然而随着合成生物学的发展，基于细菌细胞外囊泡（BEV）治疗策略已成为治疗OP有前途的替代方案。在本研究中，我们构建一种重组益生菌Nissle 1917-pET28a-ClyA-BMP-2-CXCR4（ECN-pClyA-BMP-2-CXCR4），其中BMP-2和CXCR4与BEVs表面蛋白ClyA融合过表达。我们分离用于OP治疗的工程化BEV-BMP-2-CXCR4（BEV-BC）。工程化的BEV-BC在体内表现出良好的骨靶向性。进一步研究发现，BEVs-BC具有较好的生物相容性，并且显著促进BMSCs成骨分化。此外，BEVs-BC显著缓解卵巢切除（OVX）小鼠模型中的OP进展。综上所述，我们通过合成生物学技术一步构建兼具骨靶向和成骨作用的BEVs-BC，为OP的治疗提供有效策略。

骨质疏松症在老龄化人群中日益普遍，成为全球健康挑战。当前治疗方法常面临治疗周期长、副作用严重和疗效有限等问题的制约，亟需创新性治疗方案。基于以往研究中年轻血液对器官活力再生的潜力，本研究探讨外泌体及其miRNA在缓解骨质疏松症的作用。我们比较来自年轻血浆（Y-Exos）与老年血浆（A-Exos）外泌体的疗效。体外实验通过Y-Exos或A-Exos与骨髓间充质干细胞（BMSCs）共培养，评估其对BMSCs迁移、增殖及成骨分化的影响。结果表明与A-Exos相比，Y-Exos显著促进BMSCs的增殖、迁移和成骨分化。体内研究进一步验证这一发现，表明Y-Exos缓解骨质疏松症，而A-Exos则抑制骨再生。此外，研究还发现外泌体miR-217–5p是Y-Exos在骨保护中的关键因子。本研究为骨质疏松症的临床治疗提供潜在策略。

7.骨衰老与细胞外囊泡

骨骼老化是全球性的健康问题之一，表现为骨量和骨强度的自然下降。细胞外囊泡（EV）是细胞分泌的微小膜结合颗粒，因其在多种生理过程以及与年龄相关的疾病中的重要作用得到广泛关注。近年来，EV与骨骼老化的相互作用逐渐成为研究的焦点，特别是它们对骨骼代谢的影响，随着年龄的增长，骨代谢的重要性日益凸显。在这篇综述中，我们探讨EV的生物学特性、类型和功能，并重点讨论它们在骨衰老中的调节作用。文章分析EVs对骨代谢的影响，并指出它们作为骨衰老进展监测生物标志物的潜力。此外，我们还讨论EV在治疗中的应用，包括靶向药物递送和骨再生，并解决与基于EV的治疗方法相关的挑战，如技术复杂性和监管问题。我们总结当前在骨老化研究和临床试验中关于EV的应用，提出未来研究的方向，尤其是在个性化医疗和将EV研究与先进技术结合，以提升年龄相关骨骼健康管理方面的潜力。

骨代谢维持骨组织稳态与功能，其平衡破坏可导致骨质疏松、骨关节炎等骨骼疾病。然而，当前骨科临床治疗受限于药物耐受性、副作用及种植体排斥等问题。细胞外衍生物，包括细胞外基质、生长因子和细胞外囊泡等，凭借良好的生物相容性和低免疫应答，展现出作为骨代谢疾病治疗的前景。本文综述细胞外衍生物在骨代谢中的作用与应用，探讨其作为先进骨科材料的潜力，以提升骨治疗与再生效果。本文首先介绍三类主要细胞外衍生物及其功能，分析不同细胞来源的衍生物对骨代谢的影响。之后总结其在骨代谢疾病治疗中的应用优势与挑战，最后展望其在新型骨科材料中的前景。

骨骼不仅是身体的结构支撑器官，还是一个活跃的内分泌器官。长期以来，科学界一直关注骨骼在调控全身代谢、内分泌和免疫功能中的重要作用。全面理解骨骼与其他器官之间的复杂相互作用，需要从双向交流的视角来研究其分子机制。传统研究方法在揭示骨骼的生理功能和其对其他器官的影响方面取得重要进展，但在解析骨骼与其他器官之间的相互作用和动态协调方面存在一定的局限性。新兴的研究方法，包括细胞因子，细胞外囊泡、激素和神经递质的跨系统交流研究，为这些复杂的生物动态提供全面见解。这些因子能够精确描绘骨骼与大脑、肺、肝等器官之间的分子通信模式，从而深入理解其基本机制。通过理解这些复杂的相互作用，我们不仅可以开发出更复杂的体外模型，还能为治疗骨疾病和其他系统性疾病提供新的思路和方法。

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，其特征是骨量减少、骨微观结构破坏、骨脆性增加和骨折风险上升。近年来，肠道菌群与骨代谢之间的相关性逐渐成为研究热点。以往研究表明，肠道菌群及其相关代谢产物的变化与骨质疏松症的发生和进展密切相关。本综述基于肠-骨轴的研究概念，总结了肠道菌群及其相关代谢产物与骨质疏松症的相关性、潜在机制、临床应用前景和潜在挑战，为未来研究提供有价值参考。

骨质疏松症是一种严重危害中老年人健康的系统性骨骼疾病。作为人体内最大的微生物储存库，肠道微生态系统的动态平衡与多种衰老相关疾病息息相关。既往大量研究表明骨质疏松症患者及骨质疏松症相关模型动物体内的肠道菌群状态与健康个体间存在一定差异，且机体骨质丢失的严重程度也与肠道菌群及其相关代谢产物的变化存在紧密联系。由此在一定程度上提示肠道菌群及其相关代谢产物可作为防治骨质疏松症的潜在作用靶点。同时，随着研究不断深入，肠-骨轴的研究概念应运而生，机体多器官间的交联互作也逐渐成为近年来学界的研究热点。基于肠-骨轴，膳食摄入可通过改变肠道菌群的丰度、多样性和组成结构参与调节骨代谢。本文结合新近文献，总结不同膳食成分与模式对肠道菌群及其相关代谢产物的影响，及其潜在调节机制和适当的膳食建议。