可抑制肺转移！中国医科大学发文：有前景的乳腺癌靶向治疗新策略

1月4日，中国医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Hydrogen Sulfide Promotes TAM-M1 Polarization through Activating IRE-1α Pathway via GRP78 S-Sulfhydrylation to against Breast Cancer”的研究论文，本研究中，研究结果表明，在乳腺癌（BC）中，CTH-H2S 轴与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的抗肿瘤表型呈正相关。硫氢化钠（NaHS）作为一种硫化氢供体，在体外和体内均能将 TAMs 重编程为 M1 巨噬细胞，从而阻断 TAMs 的促肿瘤活性。从机制上讲，硫化氢介导的GRP78 S-巯基化导致内质网跨膜蛋白激酶-1α（IRE-1α）从 GRP78 上解离，从而增强了乳腺癌 TAMs 中 IRE-1α 本身的磷酸酶活性，而 GRP78 的 Cys420 位点突变则干扰了这些效应。综上所述，H2S 在 Cys420 位点介导的GRP78 S-巯基化通过激活 IRE-1α 通路重编程 TAMs，从而降低肿瘤负荷并抑制乳腺癌的肺转移，这表明靶向 GRP78 S-巯基化是乳腺癌中 TAM-M1 重编程的一种有前景的干预措施。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413607

背景信息

 01 

蛋白质 S-硫化，一种最近发现的蛋白质翻译后修饰（PTM），正日益被公认为是一种主要的蛋白质功能修饰形式，其重要性堪比磷酸化。据报道，小鼠肝脏中 S-硫化蛋白占蛋白质总量的 25% - 50%。这种修饰增加了半胱氨酸残基的响应性，通常由硫化氢（H₂S）介导。S-硫化常常导致构象变化，从而改变蛋白质的酶活性或功能作用，因此可作为重要的开关或调节因子。S-硫化在协调一系列生理过程方面发挥着关键作用，例如炎症、内质网应激（ERS）和信号转导。

GRP78 是一种主要的伴侣蛋白，可调节内质网应激（ERS）中的未折叠蛋白响应（UPR）。在哺乳动物细胞中，内质网（ER）中有三个跨膜蛋白作为 ER 活性的检测器：ATF6、IRE1α和 PERK。在蛋白质稳态条件下，分子伴侣 GRP78 与免疫球蛋白蛋白相互作用，与特定传感器结合，从而维持其静止状态。在 ERS 期间，由于 GRP78 对错误折叠或未折叠蛋白的亲和力增加，它会从传感器上解离，从而诱导传感器的激活以及随后的 ERS 激活。通常，GRP78 的伴侣活性受翻译后修饰（PTMs）的调节。此外，先前的研究报告称，GRP78 中存在可被翻译后氧化从而改变其伴侣活性并激活 ERS 的半胱氨酸残基。然而，GRP78 是否可以 S-硫化以及GRP78 S-巯基化是否可以重新编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）仍需进一步阐明。

研究进展

 02 

先前的研究表明，H2S 通过促进 TAM 向 M1 型极化来抑制乳腺癌的侵袭和迁移。在此，研究人员进一步探究了 GRP78 在 Cys420 位点的 S-硫化是否也在抑制乳腺癌侵袭和迁移中发挥关键作用。迁移分析显示，C420A 显著消除了 NaHS 对肿瘤侵袭和迁移的抑制作用。

为了进一步探究 Cys420 位点的 GRP78 S-亚磺酰化对乳腺癌体内转移的影响，研究人员将野生型或 Cys420 突变型的 THP-1 细胞以及 MDA-MB-231 细胞静脉注射入 NODSCID 小鼠体内，随后用 NaHS 或 PBS 生理盐水溶液进行处理，如图 1A 所示。处理后，NaHS 显著延长了 GRP78-WT 组小鼠的总生存期和无肺转移生存期，降低了肺转移负荷，并减少了肺转移结节的数量，但在 GRP78-C420A 组中这种效果消失。同时，各组小鼠体重均未见明显变化。此外，对肺转移结节的肿瘤组织进行进一步免疫染色显示，NaHS 处理使 GRP78-WT 组小鼠的 CD206 表达降低，CD86 表达升高，但在 GRP78-C420A 组中这种效应被消除。

图1：GRP78 Cys420突变消除了NaHS对BC体内肿瘤生长和肺转移的抑制作用

随后取肺转移结节组织进行蛋白质免疫印迹分析，结果显示，与前期体外研究结果一致，在GRP78- c420a组中，H2S未能上调IRE-1α磷酸化、s -巯基化GRP78蛋白以及诱导IRE-1α与GRP78解离。

为了进一步探究 Cys420 位点的 GRP78 S-亚磺酰化在体内抑制肿瘤生长的治疗潜力，研究人员使用 MDA-MB-231 细胞建立了原位细胞系来源的异种移植模型。研究人员将野生型或 GRP78-Mut-Cys420 THP-1 细胞静脉注射到 NODSCID 小鼠体内。随后，小鼠分别接受 NaHS 或 PBS 生理盐水溶液处理，如图 1K 所示。在注射 MDA-MB-231 细胞后的 21 天内，接受野生型 THP-1 细胞和 NaHS 处理的小鼠肿瘤生长速度减缓，存活时间延长，与接受野生型 THP-1 细胞和 PBS 处理的小鼠相比差异显著。相反，在植入 GRP78-Mut-Cys420 THP-1 细胞的小鼠中，NaHS 处理对肿瘤生长速度或存活时间没有显著影响。

综上所述，这些研究结果表明，通过Cys420突变抑制GRP78的s -巯基化，阻碍了H2S在BC荷瘤小鼠中诱导的抗肿瘤和抗转移作用。

结论

 03

研究人员证明了由内源性CTH-H2S轴或外源性H2S介导的GRP78 S-巯基化可以通过激活IRE-1α-ERS通路促进巨噬细胞向M1型极化，从而抑制BC的肿瘤生长和转移。靶向GRP78 S-巯基化可能是治疗BC患者的一种有前景的方法。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413607

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