细菌性肺炎的免疫全景图：中国人民解放军总医院与首都儿研所等合作的单细胞转录组研究

2025年1月6日，中国人民解放军总医院解立新、肖坤、曹彦教授团队与首都儿研所王毅教授等团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上合作发表了题为“A pan-immune panorama of bacterial pneumonia revealed by a large-scale single-cell tranome atlas”的研究论文。研究发现，细菌性肺炎的免疫反应具有异质性，不同的免疫细胞特征与疾病的严重程度有关。重症细菌性肺炎表现为炎性细胞因子风暴，主要是由于特定的巨噬细胞和中性粒细胞亚群导致的全身性S100A8/A9和CXCL8上调。相比之下，轻度细菌性肺炎表现出有效的体液免疫反应，其特点是T滤泡辅助细胞和T辅助细胞2的扩增，促进B细胞的活化和抗体的产生。中性粒细胞和巨噬细胞反应失调是重症病例发病机制的重要原因。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02093-8

关于细菌性肺炎

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了解细菌性肺炎期间宿主免疫系统的变化并阐明免疫失调的机制，对于指导临床治疗、降低重症肺炎的发病率和死亡率，以及改善患者预后至关重要。单细胞RNA测序（scRNA-seq）已成为剖析复杂免疫反应的一项强大技术，可在细胞分辨率上深入了解宿主与病原体之间的相互作用。

在这项研究中，团队利用scRNA-seq获得了细菌性肺炎患者（症状从轻微到严重不等）以及健康对照者BALF中综合免疫反应的无偏见可视化图谱。 研究结果揭示了细菌性肺炎进展过程中BALF的高分辨率转录组图谱。重症病例以中性粒细胞和巨噬细胞驱动的炎症反应增强为特征，而轻症病例则表现为T滤泡辅助细胞（Tfh）和T辅助细胞2（Th2）的扩增，这有助于B细胞的活化。

ALF单细胞转录组的研究设计和结果概述。

中性粒细胞反应失调是严重细菌感染的潜在因素

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从细菌感染患者的BALF样本中获得的中性粒细胞含有两个不同的LDNs（低密度中性粒细胞）群，分别称为Neu_01_Immature和Neu_02_Immature。低密度中性粒细胞主要在疾病期间产生（如严重感染和败血症紧急骨髓造血期间），与免疫抑制和炎症表现出的免疫反应受损密切相关。来自严重细菌感染患者的未成熟中性粒细胞高度表达一系列促炎分子，如S100A8/9/12、CCL3/4、IL1B和CXCL8。 未成熟的中性粒细胞表现出PADI4的高表达，这是一种与NETs（NETosis；中性粒细胞胞外陷阱的形成）有关的关键因素。最近的研究表明，NETs与严重感染性疾病的发病机制密切相关。此外， 研究还发现未成熟中性粒细胞表达BPI基因，该基因曾与严重感染的不良后果相关。

中性粒细胞的免疫学特征。

总结

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1. 免疫细胞图谱与疾病严重程度：研究揭示了与疾病严重程度相关的不同免疫细胞图谱，发现中性粒细胞数量在重症患者中显著增加，而其他主要免疫细胞类型比例下降，提示适应性免疫反应可能受到抑制。

2. 免疫反应的异质性：细菌性肺炎的免疫反应具有显著的异质性，轻症患者表现出较强的适应性免疫反应，如CD4 T、CD8 T和增殖B细胞的富集，而重症患者则以炎症反应加剧为特征，主要由特定的巨噬细胞和中性粒细胞亚群驱动。

3. 细胞因子风暴与炎症细胞亚群：研究首次提供了重症细菌性肺炎患者肺部细胞因子风暴的证据，详细分析了参与其中的特定细胞群和关键炎症细胞因子。发现8个高炎症细胞亚群，其中4个亚群（1个巨噬细胞亚群和3个中性粒细胞亚群）是炎症细胞因子风暴的主要贡献者，它们在重症患者中的丰度明显增加，并显示出不同的促炎细胞因子特征。

4. 中性粒细胞与巨噬细胞的作用：中性粒细胞在细菌性肺炎中表现出复杂性和失调性，未成熟的中性粒细胞在严重病例中加剧过度炎症，并可能抑制T细胞反应。巨噬细胞在细菌性肺炎中具有双重作用，既能导致免疫失调，也能导致炎症，尤其是M1样巨噬细胞表现出免疫抑制和促炎症特征，是细菌性肺炎严重程度的关键机制。

5. T细胞反应的二分作用：轻症病例的T细胞反应以Tfh、Th2和细胞毒性CD8 T细胞反应为特征，有助于有效清除细菌，而重症病例则表现出免疫失调和T细胞功能受损。轻度和重度病例都表现出T细胞衰竭，但功能后果不同，轻度病例中衰竭的CD8 T细胞保留了强大的细胞毒性功能，而重症病例的CD8 T细胞反应减弱。

6. 治疗靶点与策略：研究结果突显了调节免疫反应和改善细菌性肺炎临床预后的潜在治疗靶点，如针对特定的炎症细胞亚群、中性粒细胞亚型、巨噬细胞亚群或调节T细胞反应，可能为细菌性肺炎提供量身定制的治疗策略，通过调节相关信号通路或抑制免疫抑制功能来减轻与细菌性肺炎相关的严重炎症病理变化。

参考资料：

1.Liu, Y. N. et al. Infection and co-infection patterns of community-acquired pneumonia in patients of different ages in China from 2009 to 2020: a national surveillance study. Lancet Microbe 4, e330–e339 (2023).

2.Jia, L. et al. Targeting complement hyperactivation: a novel therapeutic approach for severe pneumonia induced by influenza virus/staphylococcus aureus coinfection. Signal Transduct. Target Ther. 8, 467 (2023).