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| 导读 | 概述
肺癌为当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一，是一种严重威胁人类健康和生命的疾病。半个世纪以来，世界各国肺癌的发病率和病死率都有明显增高的趋势。世界卫生组织(WHO)2000年报告指出，1997年全世界死于恶性肿瘤的共706.5万人，占死亡人数的12.6％，其中肺癌占恶性肿瘤死亡的19％，居恶性肿瘤死因的第一位。
CYP2E1酶是细胞色素P450酶体系的一员，是药物代谢的核心体系成员。... |
概述
肺癌为当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一，是一种严重威胁人类健康和生命的疾病。半个世纪以来，世界各国肺癌的发病率和病死率都有明显增高的趋势。世界卫生组织(WHO)2000年报告指出，1997年全世界死于恶性肿瘤的共706.5万人，占死亡人数的12.6％，其中肺癌占恶性肿瘤死亡的19％，居恶性肿瘤死因的第一位。
CYP2E1酶是细胞色素P450酶体系的一员，是药物代谢的核心体系成员。CYP2E1酶主要分布于肝脏，其最适底物多为亲脂性小分子化合物，包括苯、乙醇、氯乙烯、亚硝胺等，其中大部分为前致癌物和前毒物。目前的研究表明，CYP2E1基因上的多态现象能改变其编码酶的表达和活性，因而与肝癌、肺癌、胃癌等肿瘤易感性有关。
基因结构
CYP2E1基因全称cytochromeP450，family2，subfamilyE，polypeptide1，编码细胞色素P4502E1酶，位于第10号染色体的10q24.3-qter位置。CYP2E1基因全长33,857bp，共有9个外显子，8个内含子，mRNA全长1,667bp，编码由493个氨基酸组成的蛋白。
细胞色素P450家族的命名规则 CYP450体系组成复杂，近年来有关CYP450的研究进展很快。到1996年为止，公布的CYP450基因为481个，而最新因特网上查询表明已达500余个。根据这些基因所编码蛋白质的相似程度，可将它们划分为不同的基因家族和亚家族。许多CYP450具有遗传多态性。1993年，Nelson等科学家[1]制定了根据CYP450分子的氨基酸序列反映种族间基因进化关系的统一命名法：氨基酸同源性大于40%的视为同一家族，以CYP后标一阿拉伯数字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%为同一亚族，在家族的表达后面加一大写字母，如CYP2D；每一亚族的单个CYP450酶则是在表达式后再加一阿拉伯数字，如CYP2D6。在此基础上，Daly等人提议将所有等位基因（包括野生型和突变型）表达为以*隔开后再加上一阿拉伯数字和字母的复合体，如CYP2D6*10B。
基因分子生物学功能及参与的通路
CYP2E1基因编码细胞色素P4502E1酶，该基因的表达以及活性通常被乙醇、糖尿病患病状态以及饥饿所诱导。CYP2E1能够代谢的内源性酶作用物包括乙醇、丙酮、乙缩醛等；外源性的包括苯、四氯化碳、亚硝胺等。通过这些反应，CYP2E1涉及糖质新生、肝硬化、糖尿病和癌症的发生过程。
CYP2E1酶参与多种致癌物质的代谢过程，这些物质包括：酒精、四氯化碳、对乙酰氨基酚和N-亚硝基二甲胺等，并将这些物质转化为有毒产物。乙醇诱导的CYP2E1反应是其重要的代谢途径之一，CYP2E1酶能催化乙醇为乙醛，乙醛是一种具有高度活性的有毒化合物，如图1所示。
图1 CYP2E1酶催化乙醇氧化反应
与其它P450家族酶相比，CYP2E1具有更高的脂类过氧化反应催化能力。在用酒精喂养的老鼠胃部组织内可以观察到油脂过氧化反应的增加。同时，乙醇诱导的肝脏疾病被发现与CYP2E1表达水平以及提高的油脂过氧化反应有关。研究显示，CYP2E1的抑制剂能减少乙醇诱导的ROS（reactiveoxygenspecies）形成，预示CYP2E1与ROS形成有关。
图2 CYP2E1参与的脂类过氧化反应
在对CYP2E1酶引起毒素效应的研究中发现，CYP2E1催化的脂类过氧化反应能够激活PLA2（phospholipaseA2）等酶的反应，最终引发细胞死亡，如图3所示。[2]
图3 CYP2E1过表达引起细胞死亡
基因对疾病发生的影响
CYP2E1基因在肺组织中有较高的表达，它参与香烟烟雾中亚硝胺的代谢。该基因的某些位点的多态性会影响CYP2E1酶的活性同，并被认为是调控个体肺癌发生的重要因素[3]。
参考资料
[1]. 1. Nelson, D.R., et al., The P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers, early trivial names of enzymes, and nomenclature. DNA Cell Biol, 1993. 12(1): p. 1-51.
[2]. 2. Caro, A.A. and A.I. Cederbaum, Role of phospholipase A2 activation and calcium in CYP2E1-dependent toxicity in HepG2 cells. J Biol Chem, 2003. 278(36): p. 33866-77.
[3]. 3. Raunio, H., et al., Expression of xenobiotic-metabolizing CYPs in human pulmonary tissue. Exp Toxicol Pathol, 1999. 51(4-5): p. 412-7.
肺癌为当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一，是一种严重威胁人类健康和生命的疾病。半个世纪以来，世界各国肺癌的发病率和病死率都有明显增高的趋势。世界卫生组织(WHO)2000年报告指出，1997年全世界死于恶性肿瘤的共706.5万人，占死亡人数的12.6％，其中肺癌占恶性肿瘤死亡的19％，居恶性肿瘤死因的第一位。
CYP2E1酶是细胞色素P450酶体系的一员，是药物代谢的核心体系成员。CYP2E1酶主要分布于肝脏，其最适底物多为亲脂性小分子化合物，包括苯、乙醇、氯乙烯、亚硝胺等，其中大部分为前致癌物和前毒物。目前的研究表明，CYP2E1基因上的多态现象能改变其编码酶的表达和活性，因而与肝癌、肺癌、胃癌等肿瘤易感性有关。
基因结构
CYP2E1基因全称cytochromeP450，family2，subfamilyE，polypeptide1，编码细胞色素P4502E1酶，位于第10号染色体的10q24.3-qter位置。CYP2E1基因全长33,857bp，共有9个外显子，8个内含子，mRNA全长1,667bp，编码由493个氨基酸组成的蛋白。
细胞色素P450家族的命名规则 CYP450体系组成复杂，近年来有关CYP450的研究进展很快。到1996年为止，公布的CYP450基因为481个，而最新因特网上查询表明已达500余个。根据这些基因所编码蛋白质的相似程度，可将它们划分为不同的基因家族和亚家族。许多CYP450具有遗传多态性。1993年，Nelson等科学家[1]制定了根据CYP450分子的氨基酸序列反映种族间基因进化关系的统一命名法：氨基酸同源性大于40%的视为同一家族，以CYP后标一阿拉伯数字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%为同一亚族，在家族的表达后面加一大写字母，如CYP2D；每一亚族的单个CYP450酶则是在表达式后再加一阿拉伯数字，如CYP2D6。在此基础上，Daly等人提议将所有等位基因（包括野生型和突变型）表达为以*隔开后再加上一阿拉伯数字和字母的复合体，如CYP2D6*10B。
基因分子生物学功能及参与的通路
CYP2E1基因编码细胞色素P4502E1酶，该基因的表达以及活性通常被乙醇、糖尿病患病状态以及饥饿所诱导。CYP2E1能够代谢的内源性酶作用物包括乙醇、丙酮、乙缩醛等；外源性的包括苯、四氯化碳、亚硝胺等。通过这些反应，CYP2E1涉及糖质新生、肝硬化、糖尿病和癌症的发生过程。
CYP2E1酶参与多种致癌物质的代谢过程，这些物质包括：酒精、四氯化碳、对乙酰氨基酚和N-亚硝基二甲胺等，并将这些物质转化为有毒产物。乙醇诱导的CYP2E1反应是其重要的代谢途径之一，CYP2E1酶能催化乙醇为乙醛，乙醛是一种具有高度活性的有毒化合物，如图1所示。
图1 CYP2E1酶催化乙醇氧化反应
与其它P450家族酶相比，CYP2E1具有更高的脂类过氧化反应催化能力。在用酒精喂养的老鼠胃部组织内可以观察到油脂过氧化反应的增加。同时，乙醇诱导的肝脏疾病被发现与CYP2E1表达水平以及提高的油脂过氧化反应有关。研究显示，CYP2E1的抑制剂能减少乙醇诱导的ROS（reactiveoxygenspecies）形成，预示CYP2E1与ROS形成有关。
图2 CYP2E1参与的脂类过氧化反应
在对CYP2E1酶引起毒素效应的研究中发现，CYP2E1催化的脂类过氧化反应能够激活PLA2（phospholipaseA2）等酶的反应，最终引发细胞死亡，如图3所示。[2]
图3 CYP2E1过表达引起细胞死亡
基因对疾病发生的影响
CYP2E1基因在肺组织中有较高的表达，它参与香烟烟雾中亚硝胺的代谢。该基因的某些位点的多态性会影响CYP2E1酶的活性同，并被认为是调控个体肺癌发生的重要因素[3]。
参考资料
[1]. 1. Nelson, D.R., et al., The P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers, early trivial names of enzymes, and nomenclature. DNA Cell Biol, 1993. 12(1): p. 1-51.
[2]. 2. Caro, A.A. and A.I. Cederbaum, Role of phospholipase A2 activation and calcium in CYP2E1-dependent toxicity in HepG2 cells. J Biol Chem, 2003. 278(36): p. 33866-77.
[3]. 3. Raunio, H., et al., Expression of xenobiotic-metabolizing CYPs in human pulmonary tissue. Exp Toxicol Pathol, 1999. 51(4-5): p. 412-7.
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