AGT

概述

AGT基因的编码产物为血管紧张素原(angiotensinogen)，该蛋白为血管紧张素前体，其作为唯一的肾素作用底物，在肾素-血管紧张素系统(rennin-angiotensin system，RAS)中，对调节血管张力、心脏和血管重构起到重要作用。

肾素-血管紧张素系统在血管生长和血管病变的调节中起重要作用，它由一系列激素及相应的酶组成，通过对血容量和外周阻力的控制调节人体血压和水、电解质平衡。AGT基因是此系统一个重要基因，国内外的众多研究表明AGT基因上的多态现象与机体的血压调控能力密切相关。中国汉族人群的关联研究显示AGT M235T位点多态性与原发性高血压(ER)的发生有关。

基因结构

AGT全称angiotensinogen，位于第1号染色体q42-q43位置。AGT基因全长约11.6kb。mRNA全长2,099nt，共有5个外显子和4个内含子。

AGT基因先表达出前体，该前体含有485个氨基酸残基的蛋白质，成熟的AGT由452个氨基酸残基构成，N端10个氨基酸相当于血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)，余下部分为切去AngⅠ的AGT部分。AGT基因编码区3’端后为带有两种poly A信号的非翻译序列，提示存在两种mRNA，两者长度相差200个单核苷酸。

基因分子生物学功能

人AGT基因在心脏、肾脏、脑、肾上腺及血管局部均有广泛表达。它作为第一个提示与人原发性高血压存在连锁的基因，AGT基因多态性在不同的人群中被广泛深入研究，但研究结果颇不一致。

AGT为肾素的底物，在肾素及血管紧张素转化酶的作用下形成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ是具有血管收缩作用及负责调节水盐代谢、醛固酮生物合成和许多基因表达的八肽。AngⅡ还可刺激血管平滑肌细胞生长，心肌细胞和内膜增生，提高交感神经活性，增加冠状动脉阻力，甚至可能诱发心律失常。

AGT主要在肝脏合成，血浆AGT主要来源于肝脏。此外，脑、大动脉、肾脏、肾上腺及脂肪组织也能合成AGT。最近发现，RAS除通过内分泌系统实现其功能外，血管紧张素的产生也在局部自分泌/旁分泌水平发挥调节作用。AGT生成AngⅡ后，主要发挥以下功能：1）介导肾血管收缩，尤其是肾出球小动脉，引起血管阻力增加，水钠潴留，同时还可激活肾上腺皮质受体，使醛固酮、去甲肾上腺素释放增加，从而导致高血压；2）心肌局部AngⅡ增加，促进纤维化相关癌基因的表达，引起心肌肥厚和纤维化；3）引起血管平滑肌细胞生长、移行、超氧离子产生、黏附分子激活及单核细胞、巨噬细胞的激活，由此促进动脉粥样硬化。AGT的其他作用还有作为急性炎症的反应蛋白，在局部拮抗炎症反应引起的血管扩张，因而可能有助于维持血压。

参与的通路

到2020年，心血管疾病被预测将成为世界范围内最主要的危害人类生命的疾病之一。而肾素-血管紧张素系统(RAS)是血压平衡最主要的调节者。血管紧张素原被肾素消化为血管紧张素Ⅰ(AGTⅠ)。它是一个无活性的10个氨基酸肽段，可以被血管紧张素转换酶(ACE)进一步降解为血管紧张素Ⅱ(AGTⅡ)。AGTⅡ是作用于心脏、肾脏和血管的最重要的血压调节者。AGTⅡ直接导致血管收缩被拮抗，并刺激血液中肾上腺皮质的增加和对钠的吸收。


                                                                      图1肾素-血管紧张素系统的链式反应
              
                                                                     图2 血管紧张素Ⅱ在心脏中的作用   

Navar等人[1]2002年发表在Hypertension上的review文章详细阐述了血管紧张素II的调控过程。

Crackower等人[2]2002年发表在nature上的文章详细阐述了血管紧张素在心脏功能调节中的重要作用。


参考资料

[1].  1. Navar, L.G., et al., Regulation of intrarenal angiotensin II in hypertension. Hypertension, 2002. 39(2 Pt 2): p. 316-22.

[2].  2. Crackower, M.A., et al., Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature, 2002. 417(6891): p. 822-8.