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ADAM最初在细胞膜上被发现，由于它们具有解整合素样结构域(disintegrin-like domain) 与金属蛋白酶结构域(metalloprotease domain) 两个功能区，因而称为解整合素-金属蛋白酶[1]。ADAM(a disintegrin and metalloprotease)基因编码锌指依赖型金属蛋白酶，所有的ADAM家族成员都属于Ⅰ型跨膜蛋白。该家族蛋白具... |
概述
ADAM最初在细胞膜上被发现，由于它们具有解整合素样结构域(disintegrin-like domain) 与金属蛋白酶结构域(metalloprotease domain) 两个功能区，因而称为解整合素-金属蛋白酶[1]。ADAM(a disintegrin and metalloprotease)基因编码锌指依赖型金属蛋白酶，所有的ADAM家族成员都属于Ⅰ型跨膜蛋白。该家族蛋白具有将结合于某一蛋白的肽切割释放的酶活性，该作用依赖于酶活性中心锌原子的存在。ADAM 属金属蛋白酶家族，而金属蛋白酶在生物界广泛存在。迄今已鉴定出约30多种ADAM分子, 它们存在于哺乳动物、爪蟾、果蝇等物种中。新合成的没有催化活性的ADAM前体蛋白分子包含8个结构域，自N端至C端依次为：信号肽、前体结构域、催化域(金属蛋白酶域)、分解酶域、富含Cys结构域、表皮生长因子结合域、跨膜结构域和胞质结构域[2]。
ADAM TS(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs)蛋白分子除具有类似于ADAM分子的金属蛋白酶结构域外，在其C末端还有类血小板反应素样结构域，但缺乏ADAM分子所拥有的表皮生长因子结合域和跨膜域，因此ADAMTS分子存在于细胞外基质(ECM) 中。根据ADAM结构的特征，可以认为该家族参与蛋白水解、细胞粘连、细胞融合、信号转导等一系列过程[3]。
基因结构
ADAMTS12是ADAM-TSs家族中的一员，又称融合素-α。Yagami-Hiromasa 等人[4]1995年在鼠骨骼肌细胞寻找编码与受妊素同源序列蛋白基因时，发现了融合素-α、-β和-γ。融合素-α定位于人染色体10q26.3，具有典型的ADAM家族的结构序列，即N-末端到C-末端的前结构域、金属蛋白酶结构域、解整合素样结构域、富半胱氨酸结构域、跨膜结构域、胞浆结构域。人融合素-α有5个糖基化位点；鼠融合素-α有8个糖基化位点[5]。融合素-α前结构域以半胱氨酸作为开关而起作用，位于179位半胱氨酸残基上的巯基可与金属蛋白酶活性部位的Zn2+结合，从而抑制金属蛋白酶的催化活性，使其处于酶原状态[6]。半胱氨酸周围的氨基酸均不参与此过程。由于前结构域与金属蛋白酶结构域之间氨基酸序列中含有肽链内切酶裂解序列。通过酶性蛋白水解，除去前结构域，使半胱氨酸与Zn2+分离。这样可使无活性的全长的融合素-α酶原转变为有酶活性的金属蛋白酶，此过程在高尔基体内进行[7]。融合素-α在内质网合成后，在前结构域的作用下，金属蛋白酶结构域形成正确的空间构象，这对于金属蛋白酶结构域的功能和融合素-α从内质网进入高尔基体，并分泌至细胞外都是必需的。没有前结构域的融合素-α不能从内质网进入高尔基体，只能滞留在内质网，最后被降解[6]。
融合素-α金属蛋白酶结构域有高度保守的Zn2+结合片段：HExxHxxGxxH，其中三个组氨酸(H)是Zn2+结合位点，谷氨酸(G)则是催化活性所必需的。这一片段是金属蛋白酶结构域活性部位特征。换句话说，只有具有此片段的金属蛋白酶才可能有催化作用[8]。
SVMP（snake venom metalloproteases, 蛇毒金属蛋白酶）的解整合素样结构域含有Arg-Gly-Asp片段（RGD片段），能与血小板整合素GPI-Ib-IIIa 结合，从而抑制血小板的功能。与此相似，致孕素-β的解整合素样结构域能与卵细胞表面α6β1整合素结合，介导卵子的受精过程[9]。然而，融合素-α与SVMP 和其它ADAM不同，它与整合素结合的位置是氨基酸SNS，紧接着是一个半胱氨酸残基[5]。
融合素-α富半胱氨酸结构域有一强疏水的α螺旋结构域，其中含有融合肽[10]和表皮生长因子样重复结构域。只有少数ADAM(包括致孕素-α和-β)含有这种融合肽序列，并与副粘液病毒(包括仙台病毒) 的融合肽相似。当病毒与宿主细胞相遇时，该疏水结构域发生构象改变，插入宿主细胞，最后与宿主细胞膜融合。
跨膜结构域具有高度的疏水性，与I型膜蛋白的共同序列一致。融合素-α胞浆结构域富含脯氨酸，有至少3个src同源3结构域( srchomology 3 domain) 的配体(RxxPxxP)[11]，在信号转导中可能起作用。
参与的通路
目前ADAMTS12参与的通路尚未研究清楚，但研究发现ADAMTS12仅在胎肺组织中有显著表达。另外在胃癌组织、不同来源的肿瘤细胞系中经过KMST人类纤维原细胞的转化生长因子β的介导也可发现ADAMTS12的转录，故研究者推测ADAMTS12可能由于其蛋白水解活性或涉及细胞黏附的调节而在胎肺发育或肿瘤发生中起作用[12]。
参考资料
[1]. 1. Wolfsberg, T.G., et al., ADAM, a novel family of membrane proteins containing A Disintegrin And Metalloprotease domain: multipotential functions in cell-cell and cell-matrix interactions. J Cell Bi
[2]. 2. Primakoff, P. and D.G. Myles, The ADAM gene family: surface proteins with adhesion and protease activity. Trends Genet, 2000. 16(2): p. 83-7.
[3]. 3. 田保玲, Adam12(融合素-α)基因研究. 国外医学.生理.病理科学与临床分册, 2000. 20(5): p. 411-7.
[4]. 4. Yagami-Hiromasa, T., et al., A metalloprotease-disintegrin participating in myoblast fusion. Nature, 1995. 377(6550): p. 652-6.
[5]. 5. Gilpin, B.J., et al., A novel, secreted form of human ADAM 12 (meltrin alpha) provokes myogenesis in vivo. J Biol Chem, 1998. 273(1): p. 157-66.
[6]. 6. Loechel, F., et al., Regulation of human ADAM 12 protease by the prodomain. Evidence for a functional cysteine switch. J Biol Chem, 1999. 274(19): p. 13427-33.
[7]. 7. Denault, J.B. and R. Leduc, Furin/PACE/SPC1: a convertase involved in exocytic and endocytic processing of precursor proteins. FEBS Lett, 1996. 379(2): p. 113-6.
[8]. 8. Loechel, F., et al., Human ADAM 12 (meltrin alpha) is an active metalloprotease. J Biol Chem, 1998. 273(27): p. 16993-7.
[9]. 9. Almeida, E.A., et al., Mouse egg integrin alpha 6 beta 1 functions as a sperm receptor. Cell, 1995. 81(7): p. 1095-104.
[10]. 10. Huovila, A.P., E.A. Almeida, and J.M. White, ADAMs and cell fusion. Curr Opin Cell Biol, 1996. 8(5): p. 692-9.
[11]. 11. Mayer, B.J. and M.J. Eck, SH3 domains. Minding your p's and q's. Curr Biol, 1995. 5(4): p. 364-7.
[12]. 12. Cal, S., et al., Identification, characterization, and intracellular processing of ADAM-TS12, a novel human disintegrin with a complex structural organization involving multiple thrombospondin-1 r
ADAM最初在细胞膜上被发现，由于它们具有解整合素样结构域(disintegrin-like domain) 与金属蛋白酶结构域(metalloprotease domain) 两个功能区，因而称为解整合素-金属蛋白酶[1]。ADAM(a disintegrin and metalloprotease)基因编码锌指依赖型金属蛋白酶，所有的ADAM家族成员都属于Ⅰ型跨膜蛋白。该家族蛋白具有将结合于某一蛋白的肽切割释放的酶活性，该作用依赖于酶活性中心锌原子的存在。ADAM 属金属蛋白酶家族，而金属蛋白酶在生物界广泛存在。迄今已鉴定出约30多种ADAM分子, 它们存在于哺乳动物、爪蟾、果蝇等物种中。新合成的没有催化活性的ADAM前体蛋白分子包含8个结构域，自N端至C端依次为：信号肽、前体结构域、催化域(金属蛋白酶域)、分解酶域、富含Cys结构域、表皮生长因子结合域、跨膜结构域和胞质结构域[2]。
ADAM TS(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs)蛋白分子除具有类似于ADAM分子的金属蛋白酶结构域外，在其C末端还有类血小板反应素样结构域，但缺乏ADAM分子所拥有的表皮生长因子结合域和跨膜域，因此ADAMTS分子存在于细胞外基质(ECM) 中。根据ADAM结构的特征，可以认为该家族参与蛋白水解、细胞粘连、细胞融合、信号转导等一系列过程[3]。
基因结构
ADAMTS12是ADAM-TSs家族中的一员，又称融合素-α。Yagami-Hiromasa 等人[4]1995年在鼠骨骼肌细胞寻找编码与受妊素同源序列蛋白基因时，发现了融合素-α、-β和-γ。融合素-α定位于人染色体10q26.3，具有典型的ADAM家族的结构序列，即N-末端到C-末端的前结构域、金属蛋白酶结构域、解整合素样结构域、富半胱氨酸结构域、跨膜结构域、胞浆结构域。人融合素-α有5个糖基化位点；鼠融合素-α有8个糖基化位点[5]。融合素-α前结构域以半胱氨酸作为开关而起作用，位于179位半胱氨酸残基上的巯基可与金属蛋白酶活性部位的Zn2+结合，从而抑制金属蛋白酶的催化活性，使其处于酶原状态[6]。半胱氨酸周围的氨基酸均不参与此过程。由于前结构域与金属蛋白酶结构域之间氨基酸序列中含有肽链内切酶裂解序列。通过酶性蛋白水解，除去前结构域，使半胱氨酸与Zn2+分离。这样可使无活性的全长的融合素-α酶原转变为有酶活性的金属蛋白酶，此过程在高尔基体内进行[7]。融合素-α在内质网合成后，在前结构域的作用下，金属蛋白酶结构域形成正确的空间构象，这对于金属蛋白酶结构域的功能和融合素-α从内质网进入高尔基体，并分泌至细胞外都是必需的。没有前结构域的融合素-α不能从内质网进入高尔基体，只能滞留在内质网，最后被降解[6]。
融合素-α金属蛋白酶结构域有高度保守的Zn2+结合片段：HExxHxxGxxH，其中三个组氨酸(H)是Zn2+结合位点，谷氨酸(G)则是催化活性所必需的。这一片段是金属蛋白酶结构域活性部位特征。换句话说，只有具有此片段的金属蛋白酶才可能有催化作用[8]。
SVMP（snake venom metalloproteases, 蛇毒金属蛋白酶）的解整合素样结构域含有Arg-Gly-Asp片段（RGD片段），能与血小板整合素GPI-Ib-IIIa 结合，从而抑制血小板的功能。与此相似，致孕素-β的解整合素样结构域能与卵细胞表面α6β1整合素结合，介导卵子的受精过程[9]。然而，融合素-α与SVMP 和其它ADAM不同，它与整合素结合的位置是氨基酸SNS，紧接着是一个半胱氨酸残基[5]。
融合素-α富半胱氨酸结构域有一强疏水的α螺旋结构域，其中含有融合肽[10]和表皮生长因子样重复结构域。只有少数ADAM(包括致孕素-α和-β)含有这种融合肽序列，并与副粘液病毒(包括仙台病毒) 的融合肽相似。当病毒与宿主细胞相遇时，该疏水结构域发生构象改变，插入宿主细胞，最后与宿主细胞膜融合。
跨膜结构域具有高度的疏水性，与I型膜蛋白的共同序列一致。融合素-α胞浆结构域富含脯氨酸，有至少3个src同源3结构域( srchomology 3 domain) 的配体(RxxPxxP)[11]，在信号转导中可能起作用。
参与的通路
目前ADAMTS12参与的通路尚未研究清楚，但研究发现ADAMTS12仅在胎肺组织中有显著表达。另外在胃癌组织、不同来源的肿瘤细胞系中经过KMST人类纤维原细胞的转化生长因子β的介导也可发现ADAMTS12的转录，故研究者推测ADAMTS12可能由于其蛋白水解活性或涉及细胞黏附的调节而在胎肺发育或肿瘤发生中起作用[12]。
参考资料
[1]. 1. Wolfsberg, T.G., et al., ADAM, a novel family of membrane proteins containing A Disintegrin And Metalloprotease domain: multipotential functions in cell-cell and cell-matrix interactions. J Cell Bi
[2]. 2. Primakoff, P. and D.G. Myles, The ADAM gene family: surface proteins with adhesion and protease activity. Trends Genet, 2000. 16(2): p. 83-7.
[3]. 3. 田保玲, Adam12(融合素-α)基因研究. 国外医学.生理.病理科学与临床分册, 2000. 20(5): p. 411-7.
[4]. 4. Yagami-Hiromasa, T., et al., A metalloprotease-disintegrin participating in myoblast fusion. Nature, 1995. 377(6550): p. 652-6.
[5]. 5. Gilpin, B.J., et al., A novel, secreted form of human ADAM 12 (meltrin alpha) provokes myogenesis in vivo. J Biol Chem, 1998. 273(1): p. 157-66.
[6]. 6. Loechel, F., et al., Regulation of human ADAM 12 protease by the prodomain. Evidence for a functional cysteine switch. J Biol Chem, 1999. 274(19): p. 13427-33.
[7]. 7. Denault, J.B. and R. Leduc, Furin/PACE/SPC1: a convertase involved in exocytic and endocytic processing of precursor proteins. FEBS Lett, 1996. 379(2): p. 113-6.
[8]. 8. Loechel, F., et al., Human ADAM 12 (meltrin alpha) is an active metalloprotease. J Biol Chem, 1998. 273(27): p. 16993-7.
[9]. 9. Almeida, E.A., et al., Mouse egg integrin alpha 6 beta 1 functions as a sperm receptor. Cell, 1995. 81(7): p. 1095-104.
[10]. 10. Huovila, A.P., E.A. Almeida, and J.M. White, ADAMs and cell fusion. Curr Opin Cell Biol, 1996. 8(5): p. 692-9.
[11]. 11. Mayer, B.J. and M.J. Eck, SH3 domains. Minding your p's and q's. Curr Biol, 1995. 5(4): p. 364-7.
[12]. 12. Cal, S., et al., Identification, characterization, and intracellular processing of ADAM-TS12, a novel human disintegrin with a complex structural organization involving multiple thrombospondin-1 r
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