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| 导读 | 概述
大剂量的氨基糖甙类抗生素（AmAn）具有一定的耳毒性，能导致前庭功能受损，从而使得听力减退，甚至耳聋。然而在氨基糖甙类抗生素引发的耳聋患者中，有些患者对毒性特别敏感，小剂量甚至单次剂量的药物就可能导致耳聋。在1992年，科学家发现了人体线粒体中1555位置的一个A/G突变是导致人体对氨基糖甙类抗生素毒性敏感的一个重要原因。携带A1555G突变的人对氨基糖甙类抗生素特别敏感，即使小剂量的... |
概述
大剂量的氨基糖甙类抗生素（AmAn）具有一定的耳毒性，能导致前庭功能受损，从而使得听力减退，甚至耳聋。然而在氨基糖甙类抗生素引发的耳聋患者中，有些患者对毒性特别敏感，小剂量甚至单次剂量的药物就可能导致耳聋。在1992年，科学家发现了人体线粒体中1555位置的一个A/G突变是导致人体对氨基糖甙类抗生素毒性敏感的一个重要原因。携带A1555G突变的人对氨基糖甙类抗生素特别敏感，即使小剂量的使用也可能导致耳聋。这一突变使得人体的12S rRNA结构与细菌的16S rRNA的结构更为相似，使得氨基糖甙类抗生素在与细菌结合的同时，与人体12S rRNA也形成了较为紧密的结合，干扰了线粒体蛋白质和ATP的合成，从而促进了人体对此类抗生素毒性的敏感。
从1995年到2004年，又发现3个位于人体线粒体的突变C1494T、T1095C和delT961Cn与氨基糖甙类抗生素引起耳聋相关。这些发现使得人们对于氨基糖甙类抗生素引发耳聋的遗传基础有了进一步的了解
图1 人类线粒体基因组。
氨基糖甙类抗菌素与药物性耳聋的关系
氨基糖甙类抗生素的使用会使有遗传风险的个体产生快速而不可逆的听力损伤。主要症状是耳聋、耳鸣、眩晕和平衡失调。这些药物是治疗革兰氏阴性菌感染的重要药物，通过在核糖体的编码部位产生抗菌作用，另外也可导致蛋白质合成错误或过早终止。[1]
最常见的引起听力减退的药物顺序依次为：新霉素>卡那霉素>丁胺卡那霉素>西梭霉素>庆大霉素>妥布霉素>链霉素。导致前庭功能损害的药物发生率：新霉素>卡那霉素>链霉素>西梭霉素>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星。
氨基糖甙类抗生素是由连在链霉胺环上的氨基糖构成的。有证据显示巴龙霉素、新霉素、以及相关的氨基糖甙类药物的敏感性主要与它们直接连接的核糖体RNA的倒数第2个螺旋的碱基连接。另外，野生型大肠杆菌（Escherichia Coli）的16S rRNA的1491位碱基G与1409位的碱基C形成碱基对，对这些氨基糖甙类药物敏感；但是当1491位碱基突变或甲基化破坏了G-C碱基对时，可产生氨基糖甙药物的耐药性。[2]
药物中毒性耳聋的发生机理目前尚未完全查明，据临床观察，药物对内耳的毒害与它的剂量和用药时间的长短以及个体的敏感性有很大的关系。这常与家族的遗传史相关。其中一个主要理论是Guan和 Fischel-Ghodsian等人为代表的氨基糖甙类抗生素对毛细胞线粒体A1555G突变作用的理论[2, 3]。
MTRNR1基因简介
线粒体DNA(mtDNA)是独立于细胞核染色体外的基因组具有自我复制，转录和编码功能。它是由16569个碱基对组成的环状双链DNA分子，外环为重链，含较多的鸟嘌呤残基，内环为轻链，含较多胞嘧啶残基，两条链均具有编码功能。每个mtDNA分子编码两类rRNA(12S和16S rRNA)，22种tRNA及13条与细胞氧化磷酸化(OXPHOS)有关的多肽链，这13个多肽链与核DNA编码的其他蛋白质一起共同组成呼吸链。MTRNR1即为mtDNA 12S rRNA，其基因全长953bp。
mtDNA有其很独特的遗传特点：①遗传方式为母系遗传。②mtDNA的基因排列紧凑，没有内含子，而且各基因之间还可以有部分区域重叠，任何突变都会累及到基因组中的一个重要功能区域。③由于mtDNA暴露在氧化磷酸化过程中产生的高浓度的氧自由基环境下，没有组蛋白的保护并且其对损伤的修复能力不足，因此，mtDNA的突变率较核DNA高10倍左右。[4, 5]
图2与线粒体基因组相关疾病的母系遗传图示
参考资料
[1]. 1. Davies, J. and B.D. Davis, Misreading of ribonucleic acid code words induced by aminoglycoside antibiotics. The effect of drug concentration. J Biol Chem, 1968. 243(12): p. 3312-6.
[2]. 2. Guan, M.X., N. Fischel-Ghodsian, and G. Attardi, A biochemical basis for the inherited susceptibility to aminoglycoside ototoxicity. Hum Mol Genet, 2000. 9(12): p. 1787-93.
[3]. 3. Guan, M.X., N. Fischel-Ghodsian, and G. Attardi, Biochemical evidence for nuclear gene involvement in phenotype of non-syndromic deafness associated with mitochondrial 12S rRNA mutation. Hum Mol Ge
[4]. 4. 赵立东等, 与线粒体DNA A1555G突变有关的非综合征型耳聋. 中华耳科学杂志, 2004. 2(2): p. 136-41.
[5]. 5. Neefs, J.M., et al., Compilation of small ribosomal subunit RNA sequences. Nucleic Acids Res, 1991. 19 Suppl: p. 1987-2015.
大剂量的氨基糖甙类抗生素（AmAn）具有一定的耳毒性，能导致前庭功能受损，从而使得听力减退，甚至耳聋。然而在氨基糖甙类抗生素引发的耳聋患者中，有些患者对毒性特别敏感，小剂量甚至单次剂量的药物就可能导致耳聋。在1992年，科学家发现了人体线粒体中1555位置的一个A/G突变是导致人体对氨基糖甙类抗生素毒性敏感的一个重要原因。携带A1555G突变的人对氨基糖甙类抗生素特别敏感，即使小剂量的使用也可能导致耳聋。这一突变使得人体的12S rRNA结构与细菌的16S rRNA的结构更为相似，使得氨基糖甙类抗生素在与细菌结合的同时，与人体12S rRNA也形成了较为紧密的结合，干扰了线粒体蛋白质和ATP的合成，从而促进了人体对此类抗生素毒性的敏感。
从1995年到2004年，又发现3个位于人体线粒体的突变C1494T、T1095C和delT961Cn与氨基糖甙类抗生素引起耳聋相关。这些发现使得人们对于氨基糖甙类抗生素引发耳聋的遗传基础有了进一步的了解
图1 人类线粒体基因组。
氨基糖甙类抗菌素与药物性耳聋的关系
氨基糖甙类抗生素的使用会使有遗传风险的个体产生快速而不可逆的听力损伤。主要症状是耳聋、耳鸣、眩晕和平衡失调。这些药物是治疗革兰氏阴性菌感染的重要药物，通过在核糖体的编码部位产生抗菌作用，另外也可导致蛋白质合成错误或过早终止。[1]
最常见的引起听力减退的药物顺序依次为：新霉素>卡那霉素>丁胺卡那霉素>西梭霉素>庆大霉素>妥布霉素>链霉素。导致前庭功能损害的药物发生率：新霉素>卡那霉素>链霉素>西梭霉素>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星。
氨基糖甙类抗生素是由连在链霉胺环上的氨基糖构成的。有证据显示巴龙霉素、新霉素、以及相关的氨基糖甙类药物的敏感性主要与它们直接连接的核糖体RNA的倒数第2个螺旋的碱基连接。另外，野生型大肠杆菌（Escherichia Coli）的16S rRNA的1491位碱基G与1409位的碱基C形成碱基对，对这些氨基糖甙类药物敏感；但是当1491位碱基突变或甲基化破坏了G-C碱基对时，可产生氨基糖甙药物的耐药性。[2]
药物中毒性耳聋的发生机理目前尚未完全查明，据临床观察，药物对内耳的毒害与它的剂量和用药时间的长短以及个体的敏感性有很大的关系。这常与家族的遗传史相关。其中一个主要理论是Guan和 Fischel-Ghodsian等人为代表的氨基糖甙类抗生素对毛细胞线粒体A1555G突变作用的理论[2, 3]。
MTRNR1基因简介
线粒体DNA(mtDNA)是独立于细胞核染色体外的基因组具有自我复制，转录和编码功能。它是由16569个碱基对组成的环状双链DNA分子，外环为重链，含较多的鸟嘌呤残基，内环为轻链，含较多胞嘧啶残基，两条链均具有编码功能。每个mtDNA分子编码两类rRNA(12S和16S rRNA)，22种tRNA及13条与细胞氧化磷酸化(OXPHOS)有关的多肽链，这13个多肽链与核DNA编码的其他蛋白质一起共同组成呼吸链。MTRNR1即为mtDNA 12S rRNA，其基因全长953bp。
mtDNA有其很独特的遗传特点：①遗传方式为母系遗传。②mtDNA的基因排列紧凑，没有内含子，而且各基因之间还可以有部分区域重叠，任何突变都会累及到基因组中的一个重要功能区域。③由于mtDNA暴露在氧化磷酸化过程中产生的高浓度的氧自由基环境下，没有组蛋白的保护并且其对损伤的修复能力不足，因此，mtDNA的突变率较核DNA高10倍左右。[4, 5]
图2与线粒体基因组相关疾病的母系遗传图示
参考资料
[1]. 1. Davies, J. and B.D. Davis, Misreading of ribonucleic acid code words induced by aminoglycoside antibiotics. The effect of drug concentration. J Biol Chem, 1968. 243(12): p. 3312-6.
[2]. 2. Guan, M.X., N. Fischel-Ghodsian, and G. Attardi, A biochemical basis for the inherited susceptibility to aminoglycoside ototoxicity. Hum Mol Genet, 2000. 9(12): p. 1787-93.
[3]. 3. Guan, M.X., N. Fischel-Ghodsian, and G. Attardi, Biochemical evidence for nuclear gene involvement in phenotype of non-syndromic deafness associated with mitochondrial 12S rRNA mutation. Hum Mol Ge
[4]. 4. 赵立东等, 与线粒体DNA A1555G突变有关的非综合征型耳聋. 中华耳科学杂志, 2004. 2(2): p. 136-41.
[5]. 5. Neefs, J.M., et al., Compilation of small ribosomal subunit RNA sequences. Nucleic Acids Res, 1991. 19 Suppl: p. 1987-2015.
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