APOB

概述

APOB为apolipoprotein B（载脂蛋白B）的编码基因。血浆中的ApoB蛋白有两种亚型，一种为肠道分泌的ApoB48蛋白，另一种为肝脏细胞分泌的ApoB100蛋白，其中ApoB100是血浆中乳糜微粒（CM）和低密度脂蛋白(LDL)主要的构成蛋白。

APOB基因上的多态性被认为与血浆中的脂蛋白水平和血脂水平都有很密切的联系。APOB基因的多态性可能导致低密度脂蛋白与肝脏细胞上的LDLR结合能力下降，使血浆内的甘油三酯和胆固醇清除速率减慢。低密度脂蛋白的堆积进一步可以引起动脉粥样硬化和冠心病的发生。

基因结构

APOB全称apolipoprotein B（载脂蛋白B），位于第二号染色体2p24-p23位置。APOB基因全长42.6kb，共有29个外显子，mRNA全长14.1nt，编码4,564个氨基酸残基组成的蛋白。在血浆中ApoB以两种形式的亚型存在，一种为ApoB48，另一种为ApoB100，前一种由肠专门合成，而后一种则是由肝脏专门合成。这两种形式的ApoB蛋白都是由同一个基因同一个长度超过16kb的mRNA前转录子进行编码的，共用相同的氨基末端。而从结构研究中看，ApoB48具有与ApoB100的氨基末端47％的相似度，而其羧基末端在成熟的ApoB100的2,151氨基酸残基附近。也就是说可以将ApoB48理解为一个缺少LDL受体区域的ApoB100蛋白。

基因分子生物学功能

ApoB蛋白是乳糜微粒和低密度脂蛋白上最主要的载脂蛋白，可以形成低密度脂蛋白胆固醇，通过肝脏细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)介导的细胞内吞作用将脂质代谢的残余物进行清除。

参与的通路

脂质在循环系统内的转运主要通过与载脂蛋白结合形成可溶于水的复合物后进行的，同时载脂蛋白也能够作为细胞摄取脂质的表面受体结合物以及酶作用的协同因子。饮食中的脂肪由肠道吸收，被乳糜微粒包裹，分泌入淋巴。在进入循环系统后，甘油三酯被LPL水解，而后产生的残余物通过ApoE蛋白与LDL受体（ApoE或者ApoB受体）或LRP受体结合被肝脏吸收。在脂质降解的过程中，表面磷脂和乳糜微粒蛋白被分解，同时高密度脂蛋白的前体水平上升。肝脏细胞使甘油三酯和胆固醇形成极低密度脂蛋白微粒(VLDL)。LPL作用于极低密度脂蛋白以产生中密度脂蛋白IDL，中密度脂蛋白可以被B/E受体结合或进一步通过肝内的脂肪酶进行水解产生LDL。低密度脂蛋白的载脂蛋白为ApoB100，该蛋白主要通过ApoB和ApoE受体从循环系统中转移。由于低密度脂蛋白的摄取速度很慢，因此在大多数的个体中低密度脂蛋白颗粒构成了胆固醇转运颗粒的大部分。高密度脂蛋白的形成主要在循环系统内通过肝脏和肠道分泌的apoAI和AII转运，也会在乳糜微粒的表面形成或者在VLDL水解的过程中形成。HDL的前体物质从周边组织细胞中获取胆固醇，然后再与ABCA1转运蛋白结合被转入肝脏。胆固醇的酯化通过卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)的作用进行。脂质可以通过胆固醇酯转移酶(CETP)和磷脂转移酶的作用在各种脂蛋白间进行转移，脂质代谢通路见图1。[1]


                                                                             图1 脂质代谢通路

基因对疾病发生的影响

已有的研究发现，APOB基因上的多个多态位点的改变而引起的基因结构变化可能导致编码的载脂蛋白ApoB和胆固醇构成的脂蛋白复合物与肝脏细胞上的低密度脂蛋白受体(LDLR)结合能力下降，导致低密度脂蛋白胆固醇在血浆中聚积而无法被排出体外，从而发生高脂血症。严重者可引起动脉粥样硬化和冠心病。

参考资料
[1].  1. Lusis, A.J., A.M. Fogelman, and G.C. Fonarow, Genetic basis of atherosclerosis: part I: new genes and pathways. Circulation, 2004. 110(13): p. 1868-73.