rs1801133（MTHFR C677T）与5-FU的疗效

国外人群研究

（1）2001年，Kawakami等人[1]报道MTHFR基因型与胃肠道癌中的叶酸池有关，认为其多态性(C677T)将影响以5-FU为基础的化疗方案的疗效。

（2）2003年，Cohen等人[2]分析了43例晚期大肠癌患者MTHFR C677T位点多态性与以5-FU为基础化疗方案疗效的关系，其中TT基因型5例、CT基因型21例、CC基因型17例。结果发现通过5-FU为基础的化疗治疗的TT基因型患者获得的有效率达100%，而CC和CT基因型患者的有效率分别为47%和67%。虽然由于病例数较少，携带不同基因型的患者对药物反应上的差异尚未达到统计学显著性[通过费歇尔精确检验(Fisher’s exact)计算出P为0.1033]，但是该研究仍然表明MTHFR基因型可作为癌症化疗中选择治疗方案的一个指标。

（3）2004年，Sohn等人[3]的一项针对结肠癌和乳腺癌细胞株的实验室研究结果显示，MTHFR C677T突变基因型(TT/CT)癌细胞的MTHFR活性降低，MTHFR热不稳定性增加，胞内叶酸衍生物池组成比重改变(甲基四氢叶酸降低而甲酰四氢叶酸/甲基四氢叶酸增加)，胸苷酸合成酶活性增强，结肠癌和乳腺癌细胞株对5-FU的敏感性增高。在一个裸鼠实验模型中，发现具有MTHFR C677T突变基因型的癌细胞比MTHFR C677T野生基因型的癌细胞对5-FU更敏感。

（4）同年，Etienne等人[4]对高加索人中的98例晚期大肠癌患者的MTHFR基因型与5-FU用药之间的关系进行分析。C677T位点的TT基因型患者对5-FU为基础化疗方案的有效率显著高于CC、CT基因型患者(分别为：56％、40％和21％，P=0.040)，TT基因型相对于CC基因型的有效率增加了1.88倍。该研究表明MTHFR基因型与5-FU为基础治疗晚期大肠癌的化疗方案相关，能够影响5-FU的有效性。

（5）2005年，Jakobsen等人[5]为了分析MTHFR基因多态性与机体对5-FU用药有效性之间的关系，对88例大肠癌患者进行了研究。该研究中的所有患者均用5-FU和醛氢叶酸(leucovorin)药物治疗。结果，相比于其他基因型，药物在MTHFR 677TT基因型携带者体内的有效性显著提高。

中国人群研究

（1）2004年，陆建伟等人[6]对75例经病理学确诊的晚期胃癌患者，通过聚合酶链反应-限定性片段长度多态性技术检测MTHFT基因型。结果MTHFR 677TT基因型化疗有效率为83.3％，显著高于CC基因型者(8.3%，χ2=24.01，P<0.001)和CT基因型者(15.2%，χ2=22.7，P<0.001)。CC/CT基因型者化疗敏感性仅为677TT基因型者的0.017倍(调整了性别、年龄、以往辅助化疗史及化疗方案，95％CI=0.003-0.102，P<0.001)。MTHFR基因型检测对指导晚期胃癌的化疗、预测以5-FU为基础的化疗方案的疗效具有较高的临床价值。

（2）2005年，陆建伟等人[7]通过采集122例晚期消化道患者外周血，提取白细胞DNA，对MTHFR基因的C677T和A1298C位点多态性进行分析，再次证明携带MTHFR 677TT基因型的患者对5-FU为基础的化疗敏感性显著高于677CC基因型患者，同时还证明了携带MTHFR 1298AA基因型患者的化疗敏感性也明显高于其它基因型患者。携带MTHFR 677TT基因型的患者的化疗毒副反应除了恶心呕吐和口腔炎的发生率显著增高外，其他差异无统计学意义。

参考资料
[1].  Kawakami, K., et al., Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism is associated with folate pool in gastrointestinal cancer tissue. Anticancer Res, 2001. 21(1A): p. 285-9.

[2].  Cohen, V., et al., Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in advanced colorectal cancer: a novel genomic predictor of clinical response to fluoropyrimidine-based chemotherapy. Clin Cancer Re

[3].  Sohn, K.J., et al., Effect of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism on chemosensitivity of colon and breast cancer cells to 5-fluorouracil and methotrexate. J Natl Cancer Inst, 20

[4].  Etienne, M.C., et al., Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms and response to fluorouracil-based treatment in advanced colorectal cancer patients. Pharmacogenetics, 2004. 14(12): p. 78

[5].  Jakobsen, A., et al., Thymidylate synthase and methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism in normal tissue as predictors of fluorouracil sensitivity. J Clin Oncol, 2005. 23(7): p. 1365-9.

[6].  陆建伟等, 亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与胃癌患者对5-FU化疗敏感性的关系. 癌症, 2004. 23(8): p. 958-62.

[7].  陆建伟等, 亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T和A1298C多态性与消化道癌化疗敏感性关系的研究. 临床肿瘤学杂志, 2005. 10(6): p. 601-5,609.