综述：免疫细胞发展前景

免疫治疗逐渐成为医学界研究热点，继2011年诺贝尔奖后，《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013年十大科学突破的首位。那么免疫治疗未来的发展趋势是什么？

2010年，美国FDA批准前列腺癌免疫治疗药sipuleucel-T用于临床，到现在仅仅过了四年多时间，免疫治疗就已取得一系列激动人心的进步，成为人们关注的焦点。免疫细胞由于具有治疗多种癌症的潜力，以及能产生比放疗或化疗更持久的效果，多数大型制药公司纷纷着手免疫治疗药物研发，目前他们都拥有多个处在不同临床试验阶段的免疫治疗药物。经过几十年的临床前和临床研究，免疫疗法正迅速走向成熟，免疫治疗未来发展值得关注的趋势：

1、 CAR-T技术日趋白热化

近年来CAR-T免疫疗法领域研究日趋白热化，许多制药巨头都准备大干一场。如诺华、辉瑞等巨头都在这一领域有着自己的项目。目前已经有十多个临床试验通过设计嵌合抗原受体使T细胞靶向到癌细胞的特定的抗原来治疗癌症。

CAR-T细胞的体内输注用于治疗肿瘤不但起效快，而且有可能获得长期的疗效。特别是T细胞修饰后表达的嵌合抗原受体可以避免T细胞的免疫耐受和主要组织相容性复合体的约束。此外，细胞培养方法以及将基因引进T细胞的分子和病毒学技术的进步，使得基因修饰的外周血T细胞的扩增变得相对简单。

2、 免疫状态和免疫评分（Immunoscore）进展显著

最新研究揭示了病人免疫状态的对预后和预测的价值。在一系列大肠癌相关的研究中，科学家对处于肿瘤微环境中的肿瘤浸润性淋巴细胞的数量、类型和位置进行了全面分析，结果发现免疫状态--在这些研究中，免疫状态被划分进免疫评分（Immunoscore）--在确定临床疗效和长期治疗成功率方面具有重要意义。研究表明，除了预测肿瘤复发的可能性，免疫状态是一个非常有用的工具，可改善临床试验中患者分层管理，确定预测的生物标志物--这两者对有效的免疫治疗发展都是至关重要的。

3、 除CTLA-4之外，新的检查点阻滞剂取得进展

检查点阻滞剂能够在不触发自身免疫反应的情况下诱发机体免疫系统识别和应对癌症，现已成为最受关注的癌症免疫疗法之一。Ipilimumab是FDA批准的首个靶向免疫检查点的药物，它通过抑制细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）来增强免疫T细胞抗肿瘤的活性，用于治疗晚期黑色素瘤。目前，科学家正在开展一系列临床试验，检测ipilimumab在肺癌、前列腺癌和胰腺癌等更多类型癌症治疗上的有效性。

除了CTLA-4抑制剂，靶向其他的免疫检查点如程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及其配体PD-L1的抑制剂也取得了显着进展，例如百时美施贵宝的Nivolumab和默克的MK-3475。其中，Nivolumab于2014年5月被FDA授予为突破性疗法认定，它主要用于治疗自体干细胞移植和brentuximab失败的霍奇金淋巴瘤（HL）患者的治疗。

4、 联合治疗成为重点

虽然目前的单药治疗在某些肿瘤中已取得很好的效果，但是有效率仍然较低。现有研究表明，联合使用免疫疗法可能比它们单独使用时更有效。例如，在加州大学旧金山分校进行的一项临床试验研究了联合施用sipileucel-T和CTLA-4检查点阻滞剂的功效，另一些研究试验了对黑色素瘤患者进行PD-1和CTLA-4抑制剂联合治疗，结果证明，它们在相当多的患者身上表现出了积极的结果。这种将不同类型的疗法组合到一起，可能会产生强大的治疗手段，而我们现在所见的，只是冰山一角。展望未来，对免疫反应更全面的认识和对预测治疗成功性的生物标志物更好的识别，是联合治疗安全和有效发展的关键。

5、预后和预测生物标记物比以往任何时候都关键

除了靶向PD-1 和 PD-L1的有效疗法，发表于2014年美国癌症研究协会年会的研究显示了使用PD-L1作为黑色素瘤和非小细胞癌患者预后标志物的有效性。此前多项研究表明，PD-L1在多种肿瘤中均过量表达，它与患者临床病理特征及预后紧密相关，成为肿瘤检出和预后判断的新的生物学指标。使用PD-L1来评估治疗反应已成为免疫治疗领域的一大趋势，它可以显着改善患者分层，推进临床试验的整体成功，驱动临床治疗的发展。

总之，这些趋势从一定程度上揭示了为什么近年来免疫疗法的发展让人感到乐观。然而，肿瘤免疫疗法的未来取决于科学家对癌症和患者自身免疫系统之间相互作用的更精确的理解。例如，研究者正在努力弄清楚为什么一些患者对特定类型的免疫疗法有反应，而对其他类型的疗法没有反应。科学家需要有更好的数据、更先进的数据分析技术，做出更好的决策，使得临床研究的每一个阶段都产生成功的结果。

尽管挑战依然存在，我们可以清晰地看到，癌症免疫疗法已逐渐走向临床。展望未来，能够提供生物组织大数据分析的适当工具将确保免疫疗法真正革新癌症治疗和实现个性化医疗。（转化医学网360zhyx.com）