【Science子刊】转移性前列腺癌新突破：免疫检查点抑制剂彰显成效！

近些年，全球前列腺癌发病率呈快速递增态势。据美国癌症协会估计，2017年，美国有超过16万人被诊断出罹患前列腺癌，居美国男性癌症首位。而最新发布的《全球癌症负担报告》同样显示，在中国，前列腺癌已跻身发病最多、死亡率最高的癌症榜单前十之列。前列腺癌和转移性前列腺癌的治疗也逐渐迈向精准的大门。2019年ASCO大会上，一项“奥拉帕利治疗有DNA损伤修复改变的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者的多中心开放二期试验”——TOPARP-B研究发布了结果，进一步证实了靶向治疗在前列腺癌中的疗效。

免疫检查点封锁（ICB）通过在晚期恶性肿瘤患者中诱导持久性T细胞介导的抗肿瘤反应，彻底改变了临床肿瘤治疗领域。尽管ICB取得了空前的成功，但只有一部分癌症患者获得了临床收益。在患有黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中观察到一些对ICB的最高客观反应率，这些患者的肿瘤突变负担（TMB）和新抗原频率很高，两者均有对ICB的临床反应。因为肿瘤新抗原可以被免疫系统识别，所以预计肿瘤微环境内存在的免疫浸润也与ICB的临床获益相关。与黑色素瘤和NSCLC相比，前列腺癌的体细胞突变发生率和突变新抗原的发生率要低得多。尽管将靶向ipilimumab的免疫检查点分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者在两项3期临床试验中均未显示出生存获益，但用ipilimumab治疗后，有一部分人获得了显着的持久性临床反应。那么，低突变水平的肿瘤是否可以通过检查点阻断来刺激有效的免疫反应呢？

为了研究这个问题，研究小组与安德森的免疫治疗平台合作启动了第二阶段试验，30名患有mCRPC的男性参加了可行性临床研究（NCT02113657; MD Anderson协议2013-0444），以确定ipilimumab治疗后对新抗原的T细胞反应。其中29名患者接受了至少一剂伊匹单抗，并被纳入最终分析。第一次治疗后的中位随访时间为45.5个月。

在所有患者中，根据影像学检查，中位无进展生存期（PFS）为3个月，中位总生存期（OS）为24.3个月。8例患者（28）出现3级毒性，最常见的是皮炎和腹泻，无4级或5级毒性。

研究人员注意到，一个“有利”队列包括9名PFS大于6个月、OS大于1年的患者，以及一个“不利”队列，即10名PFS小于6个月、OS小于1年的患者。在分析时，6名（67）来自“有利”队列的患者存活，生存期在33至54个月之间。

通过比较这两个队列的预处理样本，研究人员确定了与检查点阻断反应有关的标记。在“有利”队列中，肿瘤中的细胞毒性和记忆性T细胞密度较高，干扰素（IFN）-γ信号表达增加。此外，研究人员还发现，从“有利”队列患者中分离出的T细胞能够识别肿瘤中的新抗原并对其做出反应，而“不利”组中患者的T细胞似乎没有相同的反应。

不仅如此，预处理组织相关性（例如CD8 T细胞和IFN-γ反应基因标记）可能会改善患者选择ICB治疗的情况，特别是对于那些TMB低的癌症。该临床研究提供了数据，以支持对转移性前列腺癌患者进行免疫治疗策略的进一步测试。

参考文献：

Sumit K. Subudhi, Luis Vence, Neoantigen responses, immune correlates, and favorable outcomes after ipilimumab treatment of patients with prostate cancer  https://stm.sciencemag.org/content/12/537/eaaz3577/tab-pdf