【Nature子刊】美国俄亥俄州立大学董一洲团队：纳米粒子传递mRNA注入肿瘤部位，增强T细胞介导的癌症免疫治疗

在小鼠身上进行的一项新研究表明，用纳米技术提高癌症肿瘤部位的免疫反应，可能有助于增强疾病晚期的免疫治疗。

在众多类型癌症的小鼠模型中，科学家们以改善其与目前正在临床试验中测试的抗体疗法的相互作用的方式，促进了肿瘤内T细胞（免疫应答中的重要战士）的活化。

研究人员将携带mRNA的纳米体（将遗传信息转化为功能性蛋白质的分子）直接注入肿瘤部位，以帮助T细胞在其表面产生特异性受体。六小时后递送的实验性单克隆抗体然后可以与这些受体结合以实现其癌细胞杀伤功能。

该技术使10只小鼠中的6只无淋巴瘤肿瘤，并且当与有助于增强免疫反应的其他现有药物联合使用时，对黑色素瘤有效。

这项研究的资深作者、俄亥俄州立大学（OSU）药学与药理学副教授董一洲（音译）说：“T细胞对于对抗许多疾病非常重要——不仅仅是癌症——而且很难调节其功能。”

“注射治疗相关的mRNA后，T细胞用受体修饰其表面，并使其具有额外的功能：增殖，募集其他免疫细胞和产生有用的蛋白质，当T细胞显著增加这些受体时，抗体可与受体发生反应，实现我们所知道的相互作用可以产生的所有功能。”

这项研究于12月14日发表在《Nature Communications》杂志上，研究人员发表了一篇题为“Biomimetic nanoparticles deliver mRNAs encoding costimulatory receptors and enhance T cell mediated cancer immunotherapy”的文章：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27434-x

虽然增加T细胞活化是该研究的最终目标，但设计携带mRNA的最有效纳米颗粒同样重要。董教授的实验室长期以来一直专注于纳米粒子传递mRNA作为治疗策略，在针对败血症，遗传性疾病和COVID-19的动物研究中产生了有希望的结果。

该团队使用构成细胞膜的多种化合物的一种为此目的设计了纳米颗粒。

董教授说：“这个想法受到细胞膜上天然成分的启发，我们设计了能够与细胞膜发生良好相互作用并帮助将mRNA输送到细胞中的化合物。这就是这个想法。”

然后，研究人员装载纳米颗粒货物：mRNA，它携带产生T细胞表达的分子的指示，作为其免疫系统功能的一部分。将这些纳米颗粒直接注射到特定癌症的小鼠模型的肿瘤中，并进入肿瘤浸润性T细胞以扩增它们的受体表达。

“我们等了六个小时，直到细胞产生足够的受体，然后将抗体注入肿瘤，他们在T细胞上发现了它们的受体并触发了它们的功能。”董教授说，他也是俄亥俄州立大学综合癌症中心的一名研究员。

联合治疗的试验在黑素瘤和B细胞淋巴瘤的小鼠模型中产生最佳结果。纳米颗粒和抗体递送完全消除了60%的小鼠的肿瘤——这比单独用抗体治疗的效果好的多。免疫反应增强也具有持久力：后来注射到治疗的无肿瘤小鼠中的淋巴瘤细胞，不能存活足够长的时间以形成肿瘤。

董教授说：“如果我们使用未经治疗的小鼠，肿瘤的大小会增加很多，但对于那些接受过治疗的小鼠，它会杀死原发肿瘤，再次受到攻击后，肿瘤无法生长。

黑色素瘤被证明是一场艰难的战斗。然而，当研究人员通过添加两种破坏癌细胞阻断免疫反应能力的抗体来补充联合治疗时，这种方法在小鼠中产生了50%的完全反应并防止后来的肿瘤再次攻击。这种多种治疗方法还减少了癌症在转移至肺部的小鼠模型中的扩散。

董教授说，直接在肿瘤部位集中治疗是训练免疫系统识别局部和循环肿瘤细胞，同时降低全身副作用的机会的一种方法。

该研究提供了该技术平台可用于增强免疫疗法的证据。

董说：“我们想试验更多的材料，看看我们是否可以将mRNA传递给更多的T细胞以进一步提高效率。最终，我们希望对于某些癌症，这可能通过诱导抗肿瘤免疫来帮助产生更强的免疫系统功能。”

这项研究得到了美国国立普通医学科学研究所，俄亥俄州立药学院启动基金和Sylvan G.Frank教授研究生奖学金的资助。

合著者均来自俄亥俄州立大学，包括Wenqing Li，Xinfu Zhang，Chengxiang Zhang，Jingyue Yan，Xucheng Hou，Shi Du，Chunxi Zeng，Weiyu Zhao，Binbin Deng，David McComb，Yuebao Zhang，Diana Kang，Junan Li和William Carson。董教授是马萨诸塞州剑桥市生物制药公司Oncorus的科学顾问委员会成员。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-boosting-anti-cancer-action-immunity-tumor.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。