【Science子刊】新冠鼻腔疫苗，可能是下一张王牌补丁

在对SARS-CoV-2病毒进行首次基因组测序仅10个月后，有两种mRNA疫苗被证明对COVID-19有症状感染具有95%的效力——该试验对7.4万多名受试者进行了随机安慰剂对照试验。这一前所未有的成功部分得益于2020年3月美国政府投资100亿美元的“曲速行动”（ Operation Warp Speed, OWS），加速了COVID-19疫苗开发、制造和分销。如今，我们也急需采取类似的行动来加速鼻腔疫苗的应用。

在疫情大流行的第一年，新冠病毒的进化节奏缓慢，并未导致任何功能性后果。但也是从那时起，我们已目睹了一系列令人担忧的重要变异，这些变异使得病毒的传播性和免疫逃逸性变强，最终出现了奥密克戎病毒谱系。因此，接种疫苗及加强针对阻止感染和病毒传播的效力大打折扣。一个重要的、未被满足的临床需求由此出现——阻断传播链、预防突破性感染的频繁发生、实现对重症的高水平持久保护；同时也需要防止SARS-CoV-2感染的急性后遗症（PASC，Long COVID-19）。

鼻腔疫苗的潜力开始凸显——鼻腔疫苗能增强黏膜免疫力、补充并可能增强肌肉注射疫苗的循环免疫力（circulating immunity）。Tang及其同事的一项新研究显示，在人体内，mRNA疫苗无法实现对Omicron病毒的呼吸道粘膜免疫；其团队在小鼠试验中，利用鼻腔疫苗很好地实现了这一点。

实现黏膜免疫力

Tang及其团队不仅评估了血液中的循环抗体、B细胞、T细胞免疫的常规参数，还评估了支气管肺泡灌洗（BAL）的体液免疫力（fluid immunity），用以特异性表征下呼吸道黏膜、组织驻留记忆B细胞及T细胞——它们是人体免疫保护的重要组成部分。在此研究的人类样本方面，研究者将19位疫苗接种者与10位新冠康复者和5位未接种疫苗者进行了比较。值得注意的是，参与者的平均年龄为70岁，且三组参与者之间的平均年龄相近。尽管19位接种疫苗者具有针对D614G，delta和omicron变体的可比性循环中和抗体（comparable circulating neutralizing antibodies），但与10位新冠康复者相比，前者支气管肺泡灌洗（BAL）内对抗这些病毒变体的中和滴度明显偏低。此外，与后者相比，前者BAL组织驻留刺突特异性记忆CD4 T，CD8 T和RBD特异性记忆B细胞明显较少。该研究的观测结果也对其他研究起到了补充作用——这些研究显示，新冠康复者体内的黏膜（唾液）抗体免疫力优于新冠疫苗接种者体内的；并且，新冠康复者在其感染后长达6个月内，组织驻留T细胞均稳定形成。

在小鼠模型实验中，先前已接种过2剂肌内mRNA疫苗的小鼠被研究者施用了加强针——这种加强针组成成分为：肌内mRNA、鼻内重组刺突三聚体蛋白加cGAMP佐剂（一种STING激动剂）或编码祖先刺突蛋白（AD5-S）的鼻内腺病毒载体。通过肌内mRNA注射、鼻刺三聚体加cGAMP佐剂，仅能诱导微弱的中和抗体；而鼻腔给药AD5-S时，中和抗体的水平却非常高。对于祖先病毒株和奥密克戎BA.1.1谱系而言，结果也相同。在施用鼻腔加强剂和重组刺突蛋白或AD5-S后，表征S-1、RBD特异性免疫球蛋白A（IgA）和组织驻留T细胞免疫力的支气管肺泡灌洗（BAL）水平显著增高，表明了通过鼻腔内递送，能够实现黏膜免疫力。

这些发现，对当前疫情大流行无疑是及时和宝贵的，因为目前的疫苗在减少感染、阻断病毒传播方面的能力被大大削弱了。针对Omicron BA.1特异性或多价疫苗并不太可能解决此问题——在BA.1被发现在南非传播后，人们花了将近7个月的时间来研发、验证此类疫苗。BA.5特异性疫苗预计于2022年年底可用，但届时也很可能将被新的变异病毒所击败，变得不再有效。除此之外，Tang及其同事的新发现强调了仅仅依靠肌内注射的缺陷——肌内注射疫苗将不能提供组织水平的黏膜免疫力。而鼻腔疫苗或口服疫苗将是实现黏膜免疫力的重要途径。

幸运的是，至少已有12种鼻腔疫苗正在临床开发中，其中4种已处于3期随机安慰剂对照试验阶段——其中3种是病毒载体形式（Bharat Biotech, Codagenix and Beijing Wantal Biological），使用了重组刺突蛋白，或受体结合域，或活性减毒病毒；第4种鼻腔疫苗是蛋白质亚单位疫苗（Razi Vaccine and Serum Research Institute）。Codagenix已通过新闻发布会宣布了其鼻腔疫苗对Omicron BA.2具有强大的细胞免疫力和良好的黏膜抗体反应。该疫苗也将被列入世界卫生组织的多中心临床试验网络。Astra Zeneca疫苗（ChADOx1 / AZD1222）虽然仅处于1期试验，但其效果已在猕猴和仓鼠中进行了验证——与肌内注射疫苗相比，鼻腔递送疫苗对D614G变体有着更强烈黏膜反应、更好的体液免疫应答。

鼻腔疫苗——下一个突破点

尽管有这些令人鼓舞的数据，我们还是面临着验证鼻腔疫苗临床有效性和安全性的挑战。FluMist于2018年重新配方，是美国食品和药物管理局（FDA）批准的唯一鼻内疫苗。虽然其与流感疫苗有着相类似的功效，但适用的人群有限（例如，不适用于50岁及以上的人群，并且排除免疫功能低下和孕妇）。让我们回想一下，COVID-19疫苗对有症状感染和严重疾病的初始疗效为95%——流感疫苗却从未能靠近此水平。尼马曲韦/利托那韦（Paxlovid）对SARS-CoV-2具有较高的功效；而奥司他韦（达菲）对流感具有较低的功效。这些数据表明，如果我们快速采取行动，相比与流感，SARS-CoV-2在感染保护和治疗成功方面具有更高的脆弱性。

COVID-19疫苗早期惊人的成功让许多人相信，这种肌内注射策略将最终遏制病毒。然而，目前Omicron BA.5在全球范围内激增，这在很大程度上市由于我们无法组织感染和病毒传播。即使是人们全力开发的泛沙贝科病毒（pan-sarbecovirus）或泛β冠状病毒（pan-β-coronavirus）疫苗，也不太可能实现高水平、持久的粘膜免疫水平。于此同时，有关鼻腔疫苗的全部研究证据——包括Tang等人的研究结果在内——为我们指明了一条可行的道路，为现有的疫苗策略打“补丁”。已有多个候选疫苗在后期临床试验阶段取得了实质性进展。在这些候选鼻腔疫苗中，至少有一项疫苗项目取得成功的可能性是非常高的；但由于缺乏类似曲速行动（OWS）的支持，鼻腔疫苗的监管批准、规模化生产和分销无疑将会被延迟。

随着病毒免疫逃逸的能力和传播能力不断加强，我们迫切需要实现全人群范围的呼吸道黏膜免疫。在个人和人群层面打破病毒传播链将使得我们更好地控制病毒，进而减少新冠疾病和长期COVID-19导致的伤亡人数。使用鼻腔疫苗实现这一目标的前景很高，以闪电般的速度开展新行动可以帮助我们领先于病毒，并在现有COVID-19疫苗初步成功的基础上更进一步。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.add9947

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。