【Science子刊】靶向p53重大突破！上海交通大学团队首次在人体内实现抑癌蛋白靶向治疗

2023年4月5日，上海交通大学医学院附属瑞金医院卢敏团队在《Science Translational Medicine》上发表了论文，研究团队在靶向p53领域获得重大突破，发现了390个活性可以被恢复的p53突变体，并且首次在人体中恢复了p53突变体的活性。这一研究为系统性地开发恢复p53突变体活性的创新疗法，实现癌症患者的精准治疗提供了路线图。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abn9155

研究背景

 01 

抑癌蛋白是一类抑制癌症发生、发展、转移的关键蛋白。一半以上的癌症驱动突变发生于抑癌蛋白，然而目前临床使用的约80个靶向药物几乎全都靶向癌蛋白，无一靶向抑癌蛋白，很大程度造成了只有2-13%的癌症患者有靶向药物可用的临床现状。

几十年来，针对p53的新药开发已经取得了一些成绩，多款促进p53热稳定性，恢复p53突变体三维结构和功能的在研疗法已经在临床前和临床期研究中展现出可喜的活性。其中，卢敏博士的团队在2020年发表的研究显示，三氧化二砷（ATO）能够让不能正常折叠的p53突变蛋白恢复折叠，产生具有抑癌功能的三维结构。

研究过程

 02

研究团队利用生化检测、体外细胞培养，和小鼠模型对800种最常见的p53突变体进行了评估，衡量它们的活性能否被三氧化二砷挽救。实验结果发现，其中390种p53突变体能够被三氧化二砷挽救，其中33种突变体在三项检测中活性均得到显著恢复，接近野生型p53的水平。

据此，研究者提出基于每一个单独p53突变体的高度精准治疗理论最后利用该精准策略，首次在人体内实现p53功能恢复，并减少白血病患者的微小病灶残留。

挑战和意义

 03 

然而转化该发现面临三项挑战：

1. 哪些p53突变体可以被ATO恢复功能进而用于临床治疗？2000多个p53突变体中，前期仅仅测试了25个最常见的突变体。

2. ATO靶向p53时是否具有治疗窗口？ATO在人体治疗时具有毒副作用，其在人体内恢复p53功能所需的浓度是否低于产生显著毒副作用时的浓度仍然未知。

3. p53是否是一个有治疗价值的靶点？恢复p53功能可以在体外高效杀死癌细胞，也可以在体内引起小鼠肿瘤的消退，但不代表在更为复杂的人体内一定可以产生治疗效果，亟待概念性验证。

总之，该研究潜在的科学价值：在靶向治疗领域，首次在人体内实现抑癌蛋白功能恢复；在p53领域，首次在人体内实现p53功能恢复，并概念性证明p53这个靶点具有潜在的临床治疗价值。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abn9155

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。