最新突破！上海交大房静远/陈萦晅/熊华发现色氨酸分解代谢物介导他汀类药物对结直肠癌的化学预防作用

4月17日，上海交通大学房静远、陈萦晅及熊华共同在《Nature Microbiology》发表题为“Microbiota-derived tryptophan catabolites  mediate the chemopreventive effects of statins on colorectal cancer”的研究论文，研究表明微生物群衍生的色氨酸分解代谢物介导他汀类药物对结直肠癌的化学预防作用。

https://www.nature.com/articles/s41564-023-01363-5

研究背景

结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，是全球癌症死亡的第二大原因。超过50%的结直肠癌患者在病程中发生远处转移。研究发现，以横结肠的脾曲为界，将结肠划分为左、右半结肠，两者的生物学行为也存在很大的差异。右半结肠包括盲肠、升结肠和近端2/3的横结肠，左半结肠包括远端1/3的横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠。据统计，约有2/3的结直肠癌发生于左半结肠，另外1/3则发生于右半结肠

结肠镜筛查对在恶性转化前切除结直肠腺瘤(CRA)降低结直肠癌发生率至关重要。结肠镜检查可以非常清晰地观察到肛管、直肠、乙状结肠、结肠、回盲部黏膜状态，而且可以进行活体的病理学和细胞学检查。通常在检查前3天，少吃富含纤维素的蔬菜和水果，推荐易消化的无渣或低渣饮食。检查前4小时开始服用泻药，排空肠道，直至排出水样清便。对于有严重心脏病、心肺功能不全、严重高血压、急性腹泻、严重溃疡性结肠炎、结肠克罗恩病、腹膜炎、妊娠、精神病、腹部曾多次手术且有明显肠粘连的患者，禁止做肠镜检查。然而，目前的筛查方案不足以应对患病率的上升，结直肠癌仍然是全球第三大最常诊断的癌症。因此，安全有效的化学预防CRC的临床需求尚未得到满足。

阿司匹林被认为是一种很有前途的化学预防药物。然而，其副作用(特别是胃肠道出血)引起了人们的广泛关注。流行病学和临床前的研究揭示了他汀类药物使用与结直肠癌发病率降低之间的关联。然而，我们需要更好地理解其潜在机制。研究表明，菌群可以调节药物的临床疗效。进一步的分析研究表明，他汀类药物治疗与改善的菌群分布相关。这些发现表明，菌群可能在一定程度上介导了他汀类药物对结直肠癌的保护作用。

研究结果

首先，研究人员通过回顾性分析了接受结肠镜检查的患者队列来验证他汀类药物的化学预防作用。这在临床前模型和患者队列中得到了证实，我们发现肿瘤负荷的减少部分是由于他汀类药物对肠道微生物群的调节。

具体而言，由于阿托伐他汀治疗后肠道中微生物色氨酸的可用性增加，肠道共生罗伊氏乳杆菌增加。通过体内研究进一步表明，罗伊氏乳杆菌给药通过色氨酸分解代谢物吲哚-3-乳酸（ILA）抑制结直肠肿瘤发生。ILA通过下调IL-17信号通路发挥抗致瘤作用。这种微生物代谢物通过靶向核受体RAR相关孤儿受体γt（RORγt）来抑制T辅助性17细胞分化。

阿托伐他汀、罗伊氏乳杆菌衍生的ILA、TH17细胞与肿瘤发生之间的关系示意图

研究意义

总之，该研究发现他汀类药物使用者降低了CRA复发的风险，以及他汀类药物灌胃降低了ApcMin小鼠的肿瘤负担，验证了他汀类药物在CRC中的化学预防作用。该研究发现，化学预防归因于罗伊氏乳杆菌及其色氨酸分解产物吲哚-3-乳酸(ILA)丰度的增加。ILA可抑制结肠中TH17细胞的分化，从而抑制肿瘤的发生。该结果确定了他汀类药物化学预防作用的新机制，并为CRC预防提供了新的靶点。（转化医学网360zhyx.com） 

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41564-023-01363-5

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。