【Nature子刊】中山大学揭示癌症干细胞新机制，提供干预治疗新机会

癌细胞接受细胞外信号输入以获得干细胞样状态，但肿瘤微环境(TME)神经信号如何引导肿瘤干细胞建立分层肿瘤结构仍然是一个谜。

近日，中山大学团队在《Signal Transducction and Targeted Therapy》上发表题为“Cancer cell employs a microenvironmental neural signal trans-activating nucleus-mitochondria coordination to acquire stemness

”的文章。本研究对33种TCGA癌症类型的10852个样本进行了泛癌症转录组学筛选，发现cAMP-responsive element (CRE)转录因子是癌症干细胞的趋同激活因子。转录组谱的反褶积、神经标记的规范和去甲肾上腺素动力学的说明揭示了TME神经信号与癌细胞CRE活性之间的联系。具体来说，神经信号去甲肾上腺素通过激活cAMP-CRE轴来增强近端癌细胞的干性，其中ATF1充当保守枢纽。在去甲肾上腺素的激活下，ATF1通过协调核多能因子MYC/NANOG和线粒体生物发生调节因子NRF1/TFAM的反式激活来增强癌症的发生，从而协调核重编程和线粒体年轻化。因此，单细胞转录组证实了核多能性与线粒体生物发生在癌症干细胞样细胞中的协调激活。这些发现阐明了癌细胞通过去甲肾上腺素- atf1驱动的核-线粒体协同程序获得干性，表明通过劫持微环境神经信号获得空间化干性。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01487-4

研究背景

 01 

肿瘤干细胞是一种具有克隆性、自我更新和多谱系分化特性的功能性细胞状态。癌症干细胞样状态的可塑性表明，细胞外输入需要通过细胞内在和外在因素之间的复杂相互作用来指导干细胞。多能转录因子控制着正常干细胞的命运，是肿瘤干细胞样细胞(CSCs)的核心内在调节因子像MYC这样的转录因子在包括乳腺癌和胰腺癌在内的多种癌症中驱动干细胞。来自肿瘤微环境(TME)的细胞外细胞因子，如TGF-β、IL-6足以启动干细胞样状态。在TME因子中，神经信号被越来越多地认识到促进癌症进展。例如，已发现去甲肾上腺素，γ -氨基丁酸和谷氨酸可导致侵袭性癌症表型，这表明癌症具有类似干细胞的特性。事实上，TME神经信号最近被认为是连接心理状态和癌症进展的信号中枢然而，对于TME定位的神经信号如何与细胞内在的干细胞性因子结合，从而建立癌干细胞样状态，我们知之甚少。

神经递质是在癌症发展过程中非常受欢迎的神经信号。在神经递质中，肾上腺素能信号诱导的去甲肾上腺素在癌症进展中起核心作用。去甲肾上腺素激活的肾上腺素能受体调节跨膜腺苷酸环化酶的活性，该酶产生3 '，5 ' -环磷酸腺苷(cAMP)来控制细胞对神经信号的反应。对cAMP的转录反应主要依赖于蛋白激酶A (PKA)，其磷酸化并激活cAMP响应元件(CRE)结合的转录因子CREB/ATF1(激活转录因子1)来控制靶基因的转录。因此，CRE结合转录因子对于细胞对慢性应激诱导的肾上腺素能神经递质的反应至关重要。然而，肾上腺素能信号诱导的CRE信号如何促进癌症的发生仍然知之甚少。CDK5-CREB1增强胶质瘤干细胞和AMPK-CREB1增强胶质母细胞瘤干细胞的发现表明cAMP应答程序在干细胞中的作用。最近在转移性结直肠癌中的一项研究证实，cAMP-CREB1信号可增强癌症的发生然而，癌细胞是否通过使用TME神经信号依赖的CRE程序获得干细胞仍不确定。 

在此，我们基于33种TCGA癌症类型的10852个肿瘤和11种癌症类型的17对粘附癌圈的干性转录谱，表征了泛癌症TME响应的干性转录因子。在TME应答性干细胞因子中，CRE因子是保守富集的，在多种癌症类型中是干细胞样功能所必需的。肿瘤细胞组成的反褶积、免疫荧光和延时荧光成像揭示了TME神经信号与癌细胞CRE活性之间的联系。具体来说，微环境去甲肾上腺素，一种被慢性应激激活的肾上腺素能神经递质，通过cAMP-ATF1轴增强近端癌细胞的干细胞活性。ATF1结合肾上腺素能信号和细胞内在干性因子，同时协调反式激活的基因。

研究结果

 02 

CRE是CSCs的收敛TME响应激活剂

转录因子在TME信号响应过程中的核心作用促使我们从专门利用TME信号的转录因子中表征TME响应性干细胞程序。先前关于基于机器学习的Stemness评分与肿瘤免疫微环境相关的报道表明，Stemness评分表明TME响应性Stemness程序。我们开发了一种策略，通过整合体内TME应答性干细胞程序和基于功能的癌细胞内在干细胞因子来识别TME应答性干细胞程序。Cancer Genome Atlas (TCGA)数据集的单样本基因集富集分析(ssGSEA)揭示了Stemness评分与肿瘤微环境细胞之间的相关性。在多种癌症类型中，Stemness评分分别与神经细胞呈正相关，与免疫细胞负相关。因此，我们对33种TCGA癌症类型的10852个完整肿瘤的转录谱进行了表征，以确定在Stemness评分高的肿瘤中控制高表达基因的转录因子为107个TME相关的Stemness因子。(p值< 0.01,FDR q < 0.05)。

CRE是一种泛癌症TME应答性干性效应物

线粒体状态，包括线粒体活性氧，生物能量学和形态动力学与干性有关。例如，具有年轻线粒体的细胞是茎状的，而具有年老线粒体的细胞则以不对称的细胞分裂方式分化尽管核多能性因子和线粒体动力学长期以来被认为是CSCs的重要组成部分，但很少有证据表明核多能性和线粒体状态如何协调以在特定环境下实现癌症干细胞。我们的研究结果表明，在cAMP诱导的激活下，CRE转录因子协调核-线粒体程序，从而驱动癌症的发生。这一概念与平衡的MYC和线粒体调节因子PGC1A决定胰腺癌干细胞的发现是一致的因此，协调的核多能性和线粒体生物发生是CSCs的一个显著特征。

综上所述，本研究揭示了一种由神经信号- ATF1依赖性核多能性和线粒体生物发生协调触发的癌症干细胞新机制。我们阐述了一种新的情况，即癌细胞利用TME神经信号激活cAMP-ATF1依赖的转录靶点，从而协调核多能性和线粒体生物发生，获得癌症干细胞样状态。我们的研究提出了关于TME神经信号和癌症干性的几个值得进一步探索的有趣问题，包括指导干性的不同神经信号的身份和癌症相关神经重编程的机制。此外，在特定的心理环境中破译TME神经信号将为干细胞信号的细胞间控制提供重要的新见解，并可能为干预提供新的机会。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01487-4

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。