基因测序解密婴儿死亡的神秘疾病

  43岁的Erik Drewniak，在他刚出生的儿子夭折不久，也开始出现一些相同的症状——高烧，严重的呼吸窘迫，肺、肠道和大脑出血，正是这些症状夺去了婴儿的生命。

  在这两种情况中，传染性的病原体已经被排除。美国耶鲁大学医学院附属耶鲁-纽黑文医院的医生想知道：Erik Drewniak的病情，与夺去他23天大儿子生命的神秘疾病有联系吗？
  耶鲁大学医学院的研究人员，对这个谜团提供了一个明确的答案。他们对Drewniak的家族进行了基因组分析，相关研究结果发表在2014年9月7日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志，表明Erik和他的儿子——以及Erik的另一个儿子，都共有一种以前未知的疾病，特征是温度和炎症的危险峰值。研究表明，该疾病是由一个突变引起的，从而导致通常由细菌入侵所引发的一个通路，发生异常活化。
  本文共同资深作者、遗传学教授Richard Lifton称：“这是我们可以在耶鲁做的一个很好的例子，将敏锐的临床观察与基因组测序、计算分析和生物化学，紧密地结合起来。”
  本文第一作者、儿科学助理教授Neil Romberg博士，在该男婴死前不久，在耶鲁-纽黑文医院第一次看到他，并认出了主要炎症性疾病的迹象，这是确定致病性突变的关键所在。他说：“这项研究凸显了基因组测序在确立不明原因疾病诊断中的实用性。”
  耶鲁大学的研究人员，采用耶鲁基因组分析中心的高通量DNA测序，来测定该家庭成员基因组中所有21,000个蛋白质编码基因序列。在六天的时间内，研究人员提出了一种临时的诊断。Erik Drewniak有一种新的蛋白质突变，在他父母中则没有该突变，但却被传给了他的儿子。根据这些知识，医生设计出一种治疗方案，最终使Drewniak得以出院。
  随后的生物化学分析表明，当不存在感染时，该突变蛋白可引起炎症激活作用。在携带该突变的家庭成员当中，炎症标记物长期升高，但在其他家庭成员中却没有。回顾过去，Drewniak称，他在出生时也遭受了类似严重的未确诊疾病，随后在他整个生命过程中，遇到压力或疲劳时都会引起高烧。
  本文共同资深作者、医学副教授Barbara I. Kazmierczak博士补充说：“不幸的是，我们无法挽救婴儿的生命，但是幸运的是，他的疾病使他父亲和哥哥的疾病得以确诊。此外，对于因为该突变所引起的炎症级联反应，已经有一种通过批准的抑制剂，因此，这一发现对于这种罕见疾病的其他患者来说，具有重要的治疗意义。”
原文摘要： 

Mutation of NLRC4 causes a syndrome of enterocolitis and autoinflammation

Abstract：Upon detection of pathogen-associated molecular patterns, innate immune receptors initiate inflammatory responses. These receptors include cytoplasmic NOD-like receptors (NLRs) whose stimulation recruits and proteolytically activates caspase-1 within the inflammasome, a multiprotein complex. Caspase-1 mediates the production of interleukin-1 family cytokines (IL1FCs), leading to fever and inflammatory cell death (pyroptosis). Mutations that constitutively activate these pathways underlie several autoinflammatory diseases with diverse clinical features. We describe a family with a previously unreported syndrome featuring neonatal-onset enterocolitis, periodic fever, and fatal or near-fatal episodes of autoinflammation. We show that the disease is caused by a de novo gain-of-function mutation in NLRC4 encoding a p.Val341Ala substitution in the HD1 domain of the protein that cosegregates with disease. Mutant NLRC4 causes constitutive IL1FC production and macrophage cell death. Infected macrophages from affected individuals are polarized toward pyroptosis and exhibit abnormal staining for inflammasome components. These findings identify and describe the cause of a life-threatening but treatable autoinflammatory disease that underscores the divergent roles of the NLRC4 inflammasome.