FDA：发指南详解仿制药拒受情形

  FDA近期发布两份新的指南，目的在于向仿制药生产商解释哪些申请会因缺少“简略新药申请(Abbreviated New Drug Application，ANDA)”被FDA“拒而不纳”。
  和大多数申请一样，ANDA的提交包含两个阶段，先是提交申请至FDA，其次FDA的审查小组通过研究决定是否给予办理申请手续。ANDA资料会被交至FDA药品评审和研究中心的仿制药办公室，用于仿制药申请的评审和最终批准。
  每个阶段都有一套提交标准，用以淘汰掉一些准备不充分的申请，导致部分申请无法获得批准。举个例子，若申请文件中缺少一个总结章节，FDA可以拒绝接受这个申请。同样地，若章节完整但遗失掉一些重要信息，FDA也可以拒绝这个申请。
  “若仿制药商收到‘拒绝接受’决定，则表示FDA审查小组认为ANDA文件并不充分完整，令其无法对新药进行实质性的审查。”FDA相关负责人员这样解释道。

  杂质与被拒绝的申请
  在一份名为“ADNA提交-缺少杂质含量限制及适当理由者拒绝接收”新的指南草案提到，FDA列出了以下几种将在申请早期阶段被拒绝的情形：
  1.没有对药物或药品中一些特定的已被发现杂质提出含量限制，并给予适当理由;
  2.没有对一些超过识别阈限却未被发现的特定杂质提出含量限制，并给予适当理由;
  3.对一些非特定杂质(即任何未知杂质)提出含量限制。
  FDA继而提到一些关于药物纯度在ANDA审查过程重要性的信息。如果仿制药企无法提供其药品的纯度，或者至少证明已存在的杂质是合理的，则FDA可以拒绝此申请。

  FDA表示仿制药生产商应能够提供以下4项内容：
  1.药品的可观察杂质含量和建议的杂质含量限制不应超过已上市药品的参考数值;
  2.药物杂质是药物的显著代谢物;
  3.可观察的杂质含量和建议的杂质含量限制结果必须有足够的科学文献给予证明与支持;
  4.可观察的杂质含量和建议的杂质含量限制不应超过毒理学试验的估计值。

  一般拒绝接受的标准
  FDA关于ANDA申请提交的第二项指南名为“ANDA提交-拒绝接受标准”，以一个更为普遍的广泛的视角，深入剖析FDA拒绝接受ANDA申请的具体标准。
  早前相同主题的指南草案中有一张列出诸多注意事项的细目清单，内容包括要求做的和禁止做的。要求做的，例如根据ICH Q11(开发与生产药物指南，Guideline on Development and Manufacture of drug substances)指南，确保药用活性成分(API)合理有效。禁止做的，例如不要提交一份缺少API内容的申请。
  这份清单显然是必要的。FDA称其去年拒绝了约有10%的ANDA申请，在2010年则拒绝了18%，其中大部分是由于文件内容不完整。
  除了这些细节，FDA还对“主要”与“次要”不足之间的差别做了一些调整。“通常来说，‘主要不足’指的是那些FDA的难以轻易修正的判定，”FDA官员解释道。相反，“次要”不足可较容易地被修改，FDA会要求ANDA申请者在“规定时间内”提供必要的补充信息。但是，如果一项申请中有超过10个“次要”不足，则FDA将会拒绝接受这项申请。
  另外，FDA还提醒商家对申请缴费义务的要求，表示一般不按照《仿制药申报者付费法案(GDUFA)》的规定进行缴费的申请都会受到FDA的拒绝。（转化医学网360zhyx.com）