EMBO Reports：研究结直肠癌发病机制的新型模型

  

近日，刊登在国际杂志EMBO Reports上的一篇研究论文中，来自西班牙巴塞罗那生物医药研究所的研究人员通过研究发现，一种名为Mirror的转录因子可以调节果蝇肠道发生肿瘤样生长，研究者认为，由于在人类结直肠癌细胞中也存在类似的基因和遗传相互作用，因此果蝇机体中的相关系统在人类结直肠癌的发病过程中或许也扮演着重要角色。

  全世界每年因结直肠癌死亡的人数超过了50多万，而该疾病起源于胃肠道的上皮细胞，因上皮细胞分子信号活性的异常而引发。
  研究者Andreu Casali表示，目前我们可以利用果蝇作为模型系统来研究和人类结直肠癌发生相似的分子事件，从而就可以帮助我们鉴别出和人类结直肠癌发病相关的新型遗传突变；为开发新型治疗癌症的疗法提供一定的帮助和思路。
  在果蝇肠道中两种信号通路：Wnt和EGFR/Ras通路的突变都可以激活肠道细胞发生肿瘤样地生长，研究者表示，利用果蝇进行研究我们揭示了，果蝇机体Decapentaplegic(Dpp)信号通路的激活可以抑制肠道肿瘤的生长，但是这种抑制作用可以被Mirror转录因子所中和，Mirror是一种特殊类型的Irx转录因子。
  在人类机体中，和Dpp等同的是骨形态生成蛋白，其是转化生长因子β信号通路的一个组分，对果蝇的研究发现，Irx转录因子比如Mirror或许在果蝇和人类机体中降低肿瘤细胞应答的能力上扮演着重要角色。转化生长因子β在细胞生长的信号系统中扮演着一种制动器的角色；因此在特殊的情况下Mirror或许就会促进细胞的生长，从而使得癌细胞不断增殖而引发癌症大面积产生，最后研究者表示，本文研究或为后期研究人员以果蝇为基础来开发抗结直肠癌的疗法提供一定的研究数据和思路。（转化医学网360zhyx.com）

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Iro/IRX transcription factors negatively regulate Dpp/TGF-β pathway activity during intestinal tumorigenesis
EMBO reports DOI: 10.15252/embr.201438622
Òscar Martorell1,2,†, Francisco M Barriga1,†, Anna Merlos-Suárez1, Camille Stephan-Otto Attolini1, Jordi Casanova1,2, Eduard Batlle1,3, Elena Sancho1 andAndreu Casali1,*
Activating mutations in Wnt and EGFR/Ras signaling pathways are common in colorectal cancer (CRC). Remarkably, clonal co-activation of these pathways in the adult Drosophila midgut induces “tumor-like” overgrowths. Here, we show that, in these clones and in CRC cell lines, Dpp/TGF-β acts as a tumor suppressor. Moreover, we discover that the Iroquois/IRX-family-protein Mirror downregulates the transcription of core components of the Dpp pathway, reducing its tumor suppressor activity. We also show that this genetic interaction is conserved in human CRC cells, where the Iro/IRX proteins IRX3 and IRX5 diminish the response to TGF-β. IRX3 and IRX5 are upregulated in human adenomas, and their levels correlate inversely with the gene expression signature of response to TGF-β. In addition, Irx5 expression confers a growth advantage in the presence of TGF-β, but is selected against in its absence. Together, our results identify a set of Iro/IRX proteins as conserved negative regulators of Dpp/TGF-β activity. We propose that during the characteristic adenoma-to-carcinoma transition of human CRC, the activity of IRX proteins could reduce the sensitivity to the cytostatic effect of TGF-β, conferring a growth advantage to tumor cells prior to the acquisition of mutations in TGF-β pathway components.