《自然》杂志刊发复旦大学学者重要成果 发现白血病发生关键蛋白工作新机制

  该研究对日后设计出可调控“DNMT3A活性”的药物，用以治疗白血病等有重大意义。11月11日国际顶级学术期刊《自然》（Nature）在线发表这一重要成果，引起世界同行高度关注。

  据悉，人体基因组DNA是生命遗传信息的基本载体，生命延续和繁衍需要DNA上的一种“甲基化修饰” ，“DNMT3A”是一种存在于人体内的蛋白酶，它就具有在DNA基因上建立“甲基化修饰”的特殊本领。“甲基化修饰”具有调控人体内特定基因的表达和决定细胞命运的作用，可使细胞发生程序化的改变，在人体发育过程中有至关重要的作用，如在人胚胎早期发育过程中，由“DNMT3A”参与产生的基因组上“甲基化修饰”的改变决定胚胎细胞分化成为多种不同的细胞类型，如肌肉细胞，肝脏细胞，神经细胞和血液细胞等。甲基化修饰，相当于一个“开关”的作用，它决定着特定基因的表达或失活，如果甲基化模式紊乱，就会导致许多癌症及发育失调综合征（如面部异常综合征等）发生。

  临床研究发现，在急性骨髓性白血病患者中，“DNMT3A”蛋白酶基因经常是突变的，而且这种携带基因突变的患者染病后往往预后更差。长期以来，各国科学家虽然知道“DNMT3A”突变与癌症发生有关，但DNMT3A是如何在DNA基因组上精确建立 “甲基化修饰”的，一直是世界研究的难点。

  徐彦辉研究员课题组运用一种可把纳米级的生物大分子（如蛋白质、DNA等放大10万倍才有米粒大小）清晰成像的X射线晶体学研究方法，经4年多不懈探索，终于揭开这一科学难题。

  原来“DNMT3A”蛋白酶存在着“准备”和“工作”两种状态。在“准备”状态时，“DNMT3A”呈低活性状态，“工作”状态时“DNMT3A” 呈高活性状态。作为执行DNA甲基化修饰的“DNMT3A”蛋白酶其内部有两个“单元”，一个是“功能单元”，另一个是“调节单元” ，“功能单元”负责催化工作，“调节单元” 专司调节“功能单元”的活性。在“准备”状态，“调节单元”会携手“功能单元”并抑制“功能单元”与DNA的结合，从而使DNMT3A处于低活性的状态，以保证DNMT3A不会随意在DNA上建立甲基化修饰。而DNA上大量存在的一种 “H3组蛋白”会联手“调节单元” ，引导其离开“功能单元”，使“功能单元”充分暴露并容易接触到DNA，此时，“DNMT3A”蛋白酶就表现为高活性的“工作”状态。如果“H3组蛋白”上处于第四位的赖氨酸发生甲基化修饰，DNMT3A也不会被激活。由此看，生命体正是“聪明”地利用该机制，保证了只有在无甲基化修饰“H3组蛋白”存在的基因组附近，DNMT3A才处于高活性状态，周围的DNA才可以发生甲基化修饰，使得甲基化修饰只出现在需要的DNA区域，也就是说，如果活性调节失控就会导致白血病等疾病发生。