法国悖论更符合逻辑的依据

  爱尔兰医生赛木耳布莱尔1819年发表的学术论文提出法国悖论。他指出，爱尔兰人和法国人的生活习惯及天气气候条件类似，但法国患有心绞痛的人数明显低于爱尔兰人。这份超前的报告当时并未引起学术界的重视，直到1991年，一档名为“60分钟事实杂志”的节目在美国播出了这一实验结果，人们才开始注意到这一现象。美国农业部2002年统计发现，法国人每天比美国人多吃32g脂肪，4倍黄油，60%奶酪和3倍猪肉。神奇的是，每十万法国人死于心脏病的有83人，而美国则高达230，近乎法国的3倍。而且法国人比美国人瘦。研究认为，法国人日常饮食的红酒中白藜芦醇等成分起到了保护作用。白藜芦醇是一种化合物，其存在于葡萄、可可豆、日本紫菀，以及一些因为感染、干旱和紫外线等应激植物中。2000年前后，基于白藜芦醇的研究成为生命科学领域的研究热点，尤其是白藜芦醇和一种能延长寿命的处理方式热量限制，可能共同作用于一种蛋白sirt1。据报道，白藜芦醇可延长肥胖小鼠寿命及预防糖尿病，提高普通小鼠奔跑耐力，白藜芦醇吸引了科学界和大众的广泛兴趣。但不幸的是，能激活sirt1的白藜芦醇剂量远远超过通过红酒摄取的剂量，比如可能需要每天几十瓶红酒才能达到效果，这显然十分荒唐，也因此被许多人质疑。当然基于这些研究，有一些学者通过纯化白藜芦醇或改造更强效应的类似物，开发出各种保健食品甚至药物。

  最近研究可能是找到了法国悖论的真正基础，根据这一研究，普通饮用红酒剂量确实就能达到促进健康的效果。最新研究发表在著名杂志《自然》上。

  研究发现，非常小剂量的白藜芦醇，具有模拟酪氨酸的作用，作用于酪氨酸转运RNA（TyrRS），TyrRS是细胞内众多转运RNA(tRNA)的一种，tRNA是专门负责将氨基酸转运到核糖体，与核糖体结合mRNA上的特定密码子结合，按照次序将氨基酸连接成为肽链，这是遗传中心法则的关键步骤。斯克里普斯研究所长期从事tRNA功能的研究，并发现这种tRNA的多种非经典生物学效应。

  斯克里普斯研究所杨祥磊教授研究发现，当细胞受到应激刺激时，结合了酪氨酸的TyrRS将进入细胞核内，启动一种应激保护反应。实验室高级研究助理Mathew Sajish等完成的最新研究提示，白藜芦醇能模拟酪氨酸的结构，与TyrRS结合，启动同样的效应。

  在这项研究中，Sajish等将TyrRS与白藜芦醇混合在一起，通过X射线晶体学等证实白藜芦醇确实模拟了酪氨酸，能够紧密地进入TyrRS的酪氨酸结合口袋中。研究发现，TyrRS与白藜芦醇结合会使其改变蛋白质翻译角色，将其转运到细胞核内发挥信号调节作用。

  a, Comparison of the overall conformational change induced by resveratrol at the active site of TyrRS by structure-based superposition (yellow, tyrosine-bound structure; magenta, resveratrol-bound structure). Note the conformational change near the helix region (P331–P342) that connects the linker region with the C-domain. b, Illustration of the extensive interactions of resveratrol with the active site. c, The trans-resveratrol (dark blue) docks (manual) into TyrRS active site without significant structural disturbances. d, Generation of a new pocket through a RSV-induced conformational change in TyrRS accommodates the dihydroxy phenolic ring of RSV (otherwise exposed to the destabilizing aqueous environment in the trans form) and hence facilitates the trans (dark blue) to cis (light blue) conversion of RSV.
  在细胞核中，结合白藜芦醇的TyrRS结合并激活PARP-1蛋白。PARP-1是一种主要应激反应和DNA修复蛋白，对寿命具有重大影响。动物实验研究证明，注射白藜芦醇的小鼠体内也存在这一作用。TyrRS激活PARP-1，随后启动一系列保护性基因表达，这些基因包括p53抑癌基因和长寿相关基因FOXO3A与SIRT6。

  PARP能催化NAD+的ADP核糖基转移至蛋白质(如组蛋白)羧基上，随后将ADP核糖基由NAD+陆续转移至上述产物末端腺苷上，从而在底物蛋白羧基上形成多(ADP核糖)的酶。现已发现18种，构成一个家族，它们由不同的基因编码，但都具有保守的催化结构域，在DNA修复、细胞分化与死亡等过程中发挥不尽相同的作用。

  由于最新研究发现能启动这种效应的白藜芦醇剂量只有过去研究的千分之一，这种浓度正是日常饮用红酒就可以达到的剂量，这一研究说明，饮用红酒确实有可能产生促进健康预防肿瘤延长寿命的效应。

  为什么白藜芦醇能够如此有力且特异性地激活人类细胞一个重要应激反应？研究人员猜测，有可能这种物质在植物细胞中也发挥了相同作用，或许也是通过TyrRS。鉴于它与氨基酸的关联，TyrRS对生命至关重要，自植物和动物进入进化途径以来数亿年里TyrRS都没有发生很大改变。TyrRS是在进化中形成的古老生命分子，也可能是一个保护细胞功能的看门狗。这一研究或者只是冰山一角，应该存在更多氨基酸结构类似物，这些类似物也能产生白藜芦醇类似的效应。2014年《科学》评选出的十大突破中有新的遗传密码和新型氨基酸的研究，也许从这些新的氨基酸中能找到一些线索，那么真的就是人类改造自然分子的一个典范。（转化医学网360zhyx.com）

  原文检索：Mathew Sajish & Paul Schimmel. A human tRNA synthetase is a potent PARP1-activating effector target for resveratrol. Nature, 22 December 2014; doi:10.1038/nature14028