Nature子刊：全基因组分析揭开癫痫基因调控网络

  来自英国伦敦帝国大学的Enrico Petretto和他的同事们使用了一种基因定位系统方法，在癫痫患者中发现了活跃的基因调控网络。

  该研究成果近日发表在了《Nature Communications》上，Petretto和他的团队在颞叶和海马癫痫患者中确定了大量的基因共表达网络，而在这个网络中，转录过程是过表达的。研究人员指出，在这个网络中包括了细胞因子和Toll样受体信号基因，这些基因此前已被报道与癫痫相关。同时，他们还进一步揭露了SESN3在癫痫患者中作为促转录因子的反式调节过程。

  “系统遗传让我们明白了这些基因是如何协同工作的，这远比孤立的单一研究更为有效。” Petretto在申明中这样说。“这有点像试图对抗一个橄榄球队。如果你想阻止他们的表现，你就不能只盯着一个队员；你首先需要了解这个队伍是如何工作的，以及他们的策略是什么。”

  为了找到这一途径，Petretto和他的团队对129例患有颞叶癫痫且接受了海马切除手术的患者进行了全基因组研究。对基因的共表达网络分析，鉴定了一个大型网络，接近有450个基因，这些基因似乎都与癫痫的易感性有关。

  通过1429个案例和7358个对照的全基因组相关的数据分析，研究人员发现，这个大型转录网络对于局部性癫痫是过于丰富了。在这些丰富的基因中，涉及了细胞-细胞外基因粘附和炎症等基因。

  研究人员将网络分成了两部分，一个用于富集粘附基因，一个用于炎性基因。模块1含有炎症基因，比如与癫痫相关的IL-1和TLR信号通路，在颞叶癫痫患者的海马中，相比较于模块2，他们发生了显著的上调。

  在癫痫的小鼠模型中，Petretto和他的团队证实了在海马中，模块1基因出现了上调。

  利用全基因组贝叶斯QTL作图方法，研究人员确定了11q21是与模块1表达相关的染色体区域。通过对该区域的进一步调查，它们驻留在Sestrin3（SESN3），他们注意到，这里与模块1的基因表达具有强烈的相关性。

  Sestrin蛋白家族与降低细胞内活性氧，增加氧化胁迫抗性有关，研究者推测SESN3可以通过在大脑中调节氧化应激来调节神经炎症分子。

  通过在细胞系中敲除SESN3表达，研究人员发现，模块1的表达同时减少。同样，SESN3的过表达会导致模块1基因在小鼠的神经元中表达上调。此外，Sesn3 mRNA表达在诱导癫痫后，在小鼠的海马中表达增加了。

  总之，研究人员说，这一切表明SESN3是模块1的正调节因素。

  他们推测，抑制SESN3能够降低模块1基因组的表达，且具有抑制癫痫的效果。

  在癫痫的斑马鱼模型中，Petretto和他的团队发现，靶向SESN3的吗啉几乎可以完全恢复-大约90%-的表型。

  研究人员说，上游调节区域之后可能会成为新的治疗靶点。

  “如果我们开发药物能够瞄准大脑中这一基因【SESN3】，那么我们是有希望影响癫痫的整个基因网络，而不是各个部分，这样将可能会找到更加有效的治疗方法。” Petretto补充说。（转化医学网360zhyx.com）

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