破解自闭症谜团

  现在的研究者们普遍认同这样一个观点：发育过程中，在错误的时间、错误的地点发生的极其微小的基因差错可以导致自闭症的标志性症状：社交困难和反复刻板的思想和行为。



  他的名字叫大卫。那是在上世纪六十年代初，美国长岛的郊区，那时他十岁，动作迟缓而怪异。迈克尔·威格勒（MichaelWigler）那时是一个九年级的学生，他喜欢住在女朋友的家里。就是在那里，他遇见了他女朋友的弟弟大卫。五十年过去了，他仍然无法忘记那个男孩。

  “他就像来自另外一个星球——我好像遇到了外星人，”长岛冷泉港实验室的遗传学家威格勒说，“我从没见过像他这样的人。他不停的甩动手臂，然后又不停摇晃脑袋，他在和你说话的时候从来不看着你。他对于棒球分数的计算快得令人不可思议。我就在想：‘这小子真是怪啊，我的意思是，他不是有一点怪，简直是怪透了’。”

  在上世纪五十年代和六十年代，对于像大卫这样行为反常的孩子并没有一个统一的称呼。后来，威格勒成为了一名杰出的癌症学者，他对同事、学生、博士后、作家……几乎所有人都提到了这个男孩。其中的一个博士后后来回忆道，“那时，自闭症是存在的，只是人们不把它称为自闭症，因此迈克不知道这个男孩得的是这种病。”尽管如此，威格勒还是对可能导致这种反常行为的生物学原因着了迷。“这可能就是我对基因产生兴趣的原因吧，”他说。

  现年６７岁的威格勒把他毕生的精力都投入到基因研究当中，成为了癌症研究领域中最富成就的学者之一。因此，当他在十年前开始进行自闭症研究时，人们对此感到有一些意外。而他和其他几个基因学者的发现则更让人感到意外。



  威格勒在癌症研究中发现，癌症的产生通常是由自发突变引起的。典型的孟德尔氏疾病，例如亨延顿氏症，是致病基因潜伏在生物体内数代，由祖代传给后代，而非遗传性突变是在某一代突然出现。这是ＤＮＡ产生的新变异——新发突变，这是基因学术语。

  作为一名癌症研究者，威格勒发明了一种识别癌症的新技术，这是他给我们的另一个惊喜。有些新发突变通常是极其复杂的——不是ＤＮＡ出现了一点小错误，而是出现大批量的ＤＮＡ复制错误或缺失，这通常使染色体的某些区域不稳定或发生错误。

  威格勒对于大卫的记忆以及他对癌症基因的研究使他认识到，有些最为重要的致病基因可能被忽视了，正在此时，也就是２００３年春天，他接到了詹姆斯·西蒙的电话，西蒙是一位富有的对冲基金管理人，也是西蒙基金的联合创始人（与他妻子共同创立），他的女儿被确诊患有自闭症谱系障碍。西蒙基金的一个研究项目获得了批准，西蒙邀请威格勒对这个项目进行评估。

  研究者们曾提出过利用传统方法寻找家族性遗传突变来确定自闭症基因。威格勒明确表示反对。“我认为他们走错了方向，”他说，“他们这样做只是在浪费时间。”

  威格勒想起了四十年前遇到的那个小男孩，他接受了挑战。“自闭症？”他告诉西蒙“我愿意参与这个项目。”

  从2007年在《科学》杂志上了发表第一篇论文到去年十月在《自然》杂志上发表最后一篇报道，威格勒团队和合作者得出了一个完全不同的自闭症谱系障碍遗传根源结果——这个结果太出人意料，甚至有些“不可思议”，当威格勒推出这个结果时，起初有很多遗传学研究者不相信他的结论。威格勒和合作者已经证实，很多自闭症病例看起来是由少数新发突变引起的——ＤＮＡ组织出现了新错误，这并不是按传统方式遗传下来的，而是双亲的精子或卵子在形成的过程中出现了小差错。

  但是这些微小的突变却会对神经系统的发育和功能产生巨大影响。威格勒提出的方法使研究者们将目光集中到众多导致自闭症的受损基因上，并根据基因相关度把基因分出亚型。研究者们已经开始进行下一步工作：将特定基因作为线索，找出这种疾病是如何影响大脑功能的，并提出治疗方法。

  对自闭症致病基因的早期研究以失败告终。

  “印刷”错误

  自闭症的遗传学难题如此难解并不奇怪，毕竟自闭症障碍涵盖了从行为功能较高的非典型障碍到具有严重智力障碍的自闭症谱系，症状混合了兴奋与回避、超常智力与严重精神障碍、暴力行为与重复刻板行为、以及其他因人而异的各种不同程度的症状。

  但现在的研究者们普遍认同这样一个观点：发育过程中，在错误的时间、错误的地点发生的极其微小的基因差错可以导致自闭症的标志性症状：社交困难和反复刻板的思想和行为。

  自从1943年约翰霍普金斯大学的利奥·坎纳第一次对这种障碍进行了描述之后，人们一直被其复杂而怪异的特性所困扰。研究者们提出了很多未经得起科学推敲的假设，将自闭症归因于情感冷漠的母亲，甚至认为它是由儿童时期注射的疫苗引起的。由于自闭症常常发生在家族之中，人们自然将目光转移动遗传学上来。因此，研究者们花费了大量的时间收集自闭症家庭的数据，试图找出父母遗传给子女的可疑突变。

  遗传学家在基因中寻找那些看起来会导致自闭症障碍的ＤＮＡ缺陷，但始终未有收获。对于威格勒提出的方法，他们觉得“毫无价值”。虽然在自闭症患者中发现了几个相同的基因变异，但这些变异对人几乎没什么影响。西蒙基金的科学主管杰拉德·菲施巴赫表示，通过这种方式寻找自闭症的遗传学病因是“完全失败的”。

  当西蒙基金询问威格勒的意见时，威格勒向詹姆斯·西蒙明确表达了他的观点。威格勒想采用截然不同的方法：寻找父母和子女并不共有的新突变。虽然这种突变极其少见，但却常常具有破坏性，对单一世代产生具大影响；识别出这些突变将会更加有效地找出哪些基因对自闭症有重大影响。

  因此，威格勒让西蒙基金找出那些家里只有一个孩子患有自闭症、而其兄弟姐妹和父母均无自闭症的家庭。由于威格勒和他合作者在癌症研究中开发了一种确定新突变的技术，在这项技术的帮助下，威格勒和合作者们确定了与自闭症相关的关键基因。

  不同的视角

  一些自闭症病人和患有发育障碍的病人是杰出的艺术家，他们的作品反映了他们是如何看待这个世界的。这里，我们将向大家介绍五位自闭症艺术家。

  诺亚·爱恩伯格在二十年前就开始他的艺术创作。在他的美术作品展览会上，他说：“绘画带给我的感觉美妙极了。我喜欢在外面作画，看着树下的邻居、海洋和冲浪者。”他的作品在美国洛杉矶的好运画廊（GoodLuckGallery）展出。

  尼科尔·阿普尔是纽约皇后区的一名艺术家。纯视觉艺术美术馆（PureVisionArts）是一家为自闭症艺术家和其他残疾艺术家提供帮助的画廊，收集了尼科尔很多精美画作，这些作品以文化象征和富有表现力的人物和动物为特点。

  大卫·巴特在网站Tumblr.com上这样说，亚斯伯格综合症“让他以自己特有的方式理解这个世界。”巴特1998年出生在荷兰的鹿特丹，他的作品获得不少奖项，举办过多次画展。

  杰西卡·帕克（JessicaPark）是马萨诸塞州威廉姆斯镇的画家。2008年出版的一本名为《来到天堂：杰西卡·帕克的艺术作品》（ExploringNirvana：TheArtofJessicaPark）的书详细描述了她的生活和艺术。

  杰恩·庞普（JeroenPomp）用彩色铅笔作画，在鹿特丹的阿特利耶·绅士画廊（GalerieAtelierHerenplaats）多次举行画展。

  威格勒开始对自闭症进行研究之时正是生长发育障碍的生物学研究取得重大进展的时候。这是癌症的新变异，是一种由于人的ＤＮＡ受到损伤而引起的疾病。它还表明新发突变是导致童年时期就发病的疾病的重要因素。

  但是，威格勒与一些科学家（包括华成盛顿大学的埃文·艾希勒（EvanEichler））发现，基因本身并不像以前研究者们所想象的那样。

  “人类基因组计划”已经证实基因组ＤＮＡ是碱基单螺旋（序列），研究者们对数千个变异进行分类，这些变异包括只相差一个碱基或两个碱基的差异，“新学校”遗传学家们发现了一个奇怪的现象：巨大的拷贝数量、大片空洞以及大量重复片段，人们称之为拷贝数变异。

  “假设你买一本书，”威格勒说，“我们习惯于封面在右侧，按照排列页码，以此可以读到一个连续的故事。但是想象一下，如果出版商重复印刷某些页，又丢掉了一些页，把页码顺序打乱，那会是什么情形。如果人类的基因也这样，会发生什么呢？这就是拷贝数变异”。

  人类基因发生这种变异的频率让人吃惊。威格勒团队首先在癌细胞中发现了这种现象，但是他的直觉告诉他，相似的“印刷”错误也可能导致像自闭症这样的疾病。

  果然，当研究们对自闭症病人的基因进行检验时，常常会发现ＤＮＡ具有这种怪异的大规模拷贝或缺失——而其父亲或母亲却并未出现这种状况。

  突变并不遗传自父母的事实说明这些基因突变是新发突变，几乎可以肯定的说，是父母的精子或卵子发生了突变。

  随着参与研究的家庭越来越多，识别突变的技术越来越先进，一个新的自闭症基因图产生了（通常是指神经认知障碍遗传学），由此确认新发突变和拷贝数变异是产生这种障碍的原因。而且，这些变异似乎经常发生在与神经发育和认知相关的基因上。

  去年十月，威格勒与他的合作者——华盛顿大学的艾希勒和加利福尼亚大学的马修·斯德特，确定了可能与自闭症相关的300个基因。其中的二十七个基因在发生新发突变后具有极高的致病风险。

  西蒙基金的菲施巴赫表示，每个特定的新发突变在自闭症人群中的发生机率不足１%，但是有５０%的自闭症是由这些新发突变引起的。


  这些基因中有一部分在胎儿大脑发育的前几周就会对胎儿产生影响；其他的则在孩子出生后发挥影响。有些基因影响突触（神经元接点）的功能；有的则影响ＤＮＡ在细胞内的组合方式（激活）。

  一个叫做ＣＨＤ８的基因，艾希勒团队认为它与严重自闭症相关，而且还与精神分裂症和认知障碍相关。自闭症的类型似乎与某些基因的变异相关，这或许可以解开长期以来自闭症症状严重程度不同的谜团。

  这个结果还让人们明白了为什么自闭症如此多发。加利福尼亚大学的乔纳森·塞巴特曾在威格勒的实验室工作，并帮助发现了新基因图，“我要强调关键一点，自闭症的遗传学研究让我们明白了一件很重要的事”，他说，“我们并没有完全了解基因是如何发生变异的，也不知道新发突变的数量有多少。

  基因一直在变异和进化，总是有新的突变产生。每个新出生的婴儿的ＤＮＡ序列大约有60个新变异，每５０个新生儿中就有一个发生较大基因变异。这是导致发育障碍的重要原因。”

  另外一项出人意料的发现就是，人类基因的某些部分似乎特别容易发生破裂。有些“危险区域”不仅与多种类型的自闭症相关，而且还具有深远而重大的进化历史。如果你追溯它们的历史，你就会发现那些使人类区别于其他动物的特征的出现。

  埃文·艾希勒的实验已经开始着手进行这项工作了。“这真是一个疯狂的想法，”艾希勒说，“自闭症有可能是人类为进化所付出的代价。”

  例如，第16号染色体短臂上一个特定危险区域中拷贝数变异与自闭症相关。通过将黑猩猩、猩猩、穴居人和丹尼索瓦人（Denisovan）与包括自闭症患者在内的2500多名现代人的基因进行对比，艾希勒团队的泽安德·纳特尔发现染色体这部分区域经过历史进化发生了巨大的变化。

  在去年秋天举行的美国人类遗传学协会会议上，纳特尔提出，这个易发生变异的区域包含二十多个与神经认知功能相关的基因，与基因BOLA2相邻，这个基因似乎稳定性不高。灵长类最多只具有这个基因的两个拷贝；穴居人有两个；而现代人则有3至14个，而且，实际上每个研究样本都出现了这个基因的多个拷贝。

  这说明虽然BOLA2基因的多余拷贝容易导致神经发育障碍，但对人类在遗传学上是有益处的。如果不是这样，进化压力早就将这些拷贝从基因中抹去了。换句话说，导致自闭症产生的拷贝同样也会成为艾希勒所说的基因“苗圃”，能够增强认知能力或其他人类特征的新的基因变异就在这个“苗圃”中产生。

  艾希勒表示，“进化的过程的曲折之处就在于基因的缺失和拷贝是失败的。另一方面，这也会产生选择优势，对我们认知能力有益的新型基因的出现算是对我们的补偿吧。”

  确诊的希望

  虽然自闭症研究在遗传学上有了新的进展，但治疗水平仍无明显提高。托马斯·英赛尔是美国国立精神卫生研究所所长，他在前年十一月举行的神经科学学会议上与来自西蒙基金的记者会谈时提出了这项新成果。

  “结果是令人振奋的，”英赛尔说，“但是人们需要的是实际治疗效果，而不是纸上谈兵。”

  随着有越来越多的与自闭症相关的基因得到确认，研究者们开始根据自闭症与特定变异的相关性对自闭症案例进行分类。例如，艾希勒团队最近收集了一组CHD8基因发生变异的自闭症患者数据。

  艾希勒表示，这些患者有很多相同的症状：例如，７３%的患者有严重的胃肠问题（随后，研究者发现CHD8还与肠道有关）。这个发现或许在将来可以实现基因特异性干预治疗。

  研究者们指出，新发突变只是自闭症的部分病因。科学家们还在继续寻找在自闭症中扮演重要角色的遗传突变和共有变异。通过新发突变来关注相关基因，威格勒和其他科学家点亮了自闭症家庭的新希望。

  的确，虽然威格勒承认将理论转化为有效的治疗还有“很长的路要走”，但他看到了实现治愈的可能性。“由于自闭症儿童有一个坏基因和一个好基因，因此，我想应该会有一种让好基因发挥作用的方法，这样就可能将结果反转过来。”

  这项基因研究结果还表明在更为久远的未来，可能会出现更让人意想不到（具有伦理争议）的治疗方法。

  “由于这些与自闭症高度相关的基因中有很多在婴儿出生８到１６周时基本处于活跃状态，”艾希勒说，“因此，我们不仅可以进行早期诊断，而且还可以进行早期干预，提高治疗效果。”

  威格勒表示，由于这些基因中有很多还与智力相关，将来还可以利用新兴技术，如胎儿染色体分析技术和精确的新型基因编辑工具，对认知发展进行广泛干预。“这类技术的开发会具有一定的危险性，”他还说道，“这是因为我们正开始设计婴儿，将这个世界变为Gattaca（电影《千钧一发》）世界。是自闭症引领我们进入科学幻想世界。”

  虽然威格勒迫切想要解开自闭症难题，他还是在一定程度上克制着自己的好奇心。当被问到是否想要与那个激起他研究这种疾病兴趣的男孩——大卫再取得联系时，“不会，”他很快回答道，“那对他会是一种打扰。”

  但威格勒仍然忍不住谈论起这个奇怪的小男孩。“他不像是试图使自己与众不同，真的不是，”他说，“如果说有什么不一样的，可能就他的表现与常人不同。但他确实与众不同，这真是个不可思议的事情。”

  史蒂芬·霍尔是纽约的科学作家，在纽约大学讲授科学传播与新闻课程。

  （原文标题：破解自闭症谜团）