Cell：染色体破碎竟治愈妇女免疫系统疾病

  这可以叫做科学怪论，或者是医学奇迹。一名长大后患有严重的遗传免疫疾病的妇女，在她三十多岁的时候，一条染色体破碎成片段并重组，这竟使她彻底痊愈。科学家们对这一妇女进行研究，发现她痊愈的原因应该是其血液干细胞将这种含不规则DNA的基因清除了，而这一现象直到最近才被确认和癌症的发生相关。

  这名妇女生活在俄亥俄州辛辛那提市，当还是一个孩子的时候就患有了复发细菌感染。当时，医生发现，她的白细胞水平异常低，而这些细胞是和入侵的微生物作斗争的。在其9岁的时候，这种疾病终于被证实为1964年在《The New England Journal of Medicine》上描述的疾病，该杂志当时描述了全球的第一例病例，现在人们将它称作WHIM（瘤、低丙球蛋白血症、感染和无效生成性慢性粒细胞缺乏）综合症。这是一种非常稀有的疾病，目前已知，全球只有60例患者活到了成年，但是他们可能会发展成肺部疤痕、听力散失以及频繁感染造成的其他健康问题。具有WHIM的患者对人类乳头状瘤病毒具有高度敏感性，这会在他们的皮肤上导致疣，并且有时会在生殖器区域出现癌症。

  2003年，研究人员发现WHIM与一种叫做CXCR4的基因相关，这种基因是免疫细胞编码用于识别叫做趋化因子化学信号的表面蛋白。在WHIM中，患者有一个正常的CXCR4拷贝和一个缺失拷贝，这会造成受体过度活跃——即在该关闭的时候不关闭。其会在某种程度上造成白细胞“卡住”，而不是进入血液中，马里兰州贝塞斯达过敏和传染病研究所的免疫学家Philip Murphy解释道。

  Murphy和他的同事们已经在国立健康临床研究中心研究了WHIM，其希望能够更好的理解这种疾病，并能够找到一种抑制CXCR4的药物来治疗这种疾病。两年前，他们从一个带着两个女儿的妇女那里了解了这种疾病，因为这两个女儿都继承了这种疾病。

  这名女子是一个WHIM患者，现在59岁。她的两个女儿在前20年中，确实出现了WHIM的典型症状，如在她们手上有疣，经检测，她们的血液细胞中携带有CXCR4的突变体，而这种突变往往会造成该疾病。但是对于她们的母亲，“当我们问她一个很简单的问题—‘她感觉怎么样’—的时候，她说她很好，” Murphy回忆到。在她的后30年中，她也没有疣或者严重感染。“在这一点上，我们非常非常感兴趣。”他说。

  NIH的团队开始了研究。令人惊讶的是，该妇女的白细胞不再具有CXCR4错误突变，虽然其他的细胞仍然有这种突变。染色体检查显示她的白细胞正常，但是他们还是发现了异常：2号染色体的一个拷贝比另一份短约15%。而全基因组测序表明，其失去了一大部分，其中包括了有缺陷的CXCR4和其他的163个基因。

  而解释看起来应该是染色体碎裂，这种现象只有4年前在一名白血病患者中观察到，偶尔也能在一些癌症中出现。在细胞复制的过程中，染色体莫名其妙的碎裂，然后以不同的顺序进行了重组。据推测，这些细胞通常会死于这种现象。但是如果细胞存活，变化的基因很有可能会导致癌症。

  而在这个案例中，染色体碎裂似乎发生在造血干细胞，然后通过复制，供给正常的细胞。CXCR4拷贝的丢失，似乎也能解释，她的白细胞为什么是现在这样的构成，NIH的研究人员说。他们指出，在小鼠中，缺乏CXCR4的单拷贝干细胞移植比具有两个正常拷贝或者一个正常拷贝和一个WHIM的干细胞效果更好。这些结果近日发表在了《Cell》上。

  Murphy说，该妇女的案例表明，染色质破碎是可以治愈的，而且在具有罕见病并且自发地出现好转的患者身上，是值得仔细检查的。他也表明，禁用CXCR4的一个拷贝可以改善其治疗疾病的效果，例如通过基因编辑有缺陷的造血干细胞来治疗镰状细胞贫血病。Murphy说，敲除CXCR4的一个拷贝来修复破碎的基因，可以使移植更加地迅速。

  “很有意思，”在纽约市西奈山伊坎医学院的临床遗传学家George Diaz这样说，他是WHIM病因CXCR4的鉴定者。他说，这个女人的故事使他想起了柏林病人，其是一个患上了白血病的HIV患者，在接受了一个缺乏HIV进入细胞需要的趋化因子受体志愿者的骨髓干细胞移植后，其成为了无病毒体。在小鼠中缺乏单拷贝的CXCR4的移植具有更好的效果，Diaz补充说，“可以肯定，这将有助于下游的临床应用。”（转化医学网360zhyx.com）

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