Nature Genetics：全基因组测序的诊断价值

根据《Nature Genetics》上发表的一项新成果，全基因组测序有望用于临床上的遗传病诊断。这项研究评估了影响全基因组测序在临床诊断中取得成功的因素。

这个国际研究小组由英国的研究人员领导，对156个病例或家庭开展了临床基因组测序。这些病例有着遗传疾病的特征，但无法通过之前的筛查检测来解释。通过基因组测序，他们诊断出五分之一的病例，其中三分之一以上被认为是孟德尔疾病。

作者在文中写道：“我们的结果证明了基因组测序在常规的临床诊断中的价值，但也突出了许多尚未解决的挑战。”这篇文章的通讯作者是牛津大学Wellcome Trust人类遗传学中心的Gilean McVean。

McVean及其同事考虑了156个个体或家庭，他们患有原因不明的孟德尔疾病或免疫疾病。研究人员以平均32倍的覆盖度对每个个体的基因组进行测序。对于88%以上的蛋白质编码序列，平均覆盖深度至少为20倍。

研究小组追踪到33个病例中的致病变异，刚好超过21%。孟德尔疾病的诊断率更高。对于68个病例中的23个，他们发现了致病突变，诊断率接近34%。此外，对于14个家系中的8个，他们也能成功诊断，比例达到57%。

当研究人员深入探讨可能影响成功诊断的技术特征时，他们发现，基因组中不同区域的覆盖度变化似乎并没有明显影响他们追踪致病变异的能力。

另一方面，研究小组又强调了在检出和鉴定致病变异时分析方法的重要性。例如，他们发现，采用两阶段的变异检出过程，即本地数据库过滤和多种算法注释基因组相结合，能够有效地鉴定变异，实现更加准确的诊断。

尽管本研究中大部分的疾病元凶落在蛋白质编码区域，可通过外显子组测序来拷问，但研究人员指出，完整的基因组序列有助于发现疾病的非编码因素，并确定基因内疾病相关异常的遗传模式。

不过，研究人员也提醒，在诊断显性遗传的疾病，或其他家庭成员、遗传模式或临床特征的信息不足时，全基因组测序可能太过复杂，或是不必要的时间浪费。

“最终，如果特定变异，或同一基因中的另一个变异，在患有相同疾病的其他个体中鉴定出，则全基因组测序将能够可靠地评估这个变异的诊断和预测价值，”McVean及其他作者谈道。（转化医学网360zhyx.com）