Nature子刊意外发现：癌症基因组的第二面

来自芬兰赫尔辛基大学和瑞典卡罗琳斯卡学院的研究人员发现了在癌症中人类调控基因组内从前未确定特征的一些突变模式。研究论文发布在6月8日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

由赫尔辛基大学的Lauri Aaltonen教授和卡罗琳斯卡学院的Jussi Taipale教授共同领导的这项研究，是建立在对200多个大肠癌样本进行全基因组调查的基础上。科学家们发现一些突变尤其显著地累积于CTCF和cohesin蛋白结合的DNA位点。

CTCF和cohesin蛋白均是转录因子，它们在基因组中执行一些至关重要的功能，包括调控基因表达和染色质结构。在一些高频突变肿瘤中，CTCF/cohesin位点似乎受到保护免于发生突变，而在另一组不同肿瘤中CTCF/cohesin位点以高于以往已知蛋白质编码癌基因的频率发生突变。CTCF位点高突变负荷的肿瘤，往往整个基因组中分布着更高频率的某些类型的突变。目前尚不完全清楚产生这些突变的过程，还需要进一步的研究调查。

直到现在调控基因组的一些突变模式也尚未充分地确定其特征。揭示癌症中一些调控突变的潜在机制仍是一个巨大的挑战。来自这项研究的新发现具有重要的意义，是朝着了解癌症相关突变的原因及后果迈出的重要一步。

这一研究结果完全出乎意料；在这项研究中发现了一些调控区域常常受到与现实已知癌基因相似的遗传突变的影响。这一研究发现非常的重要，其向研究人员揭示了癌症基因组的第二面，但要了解这些改变的原因和结果仍然还不够。

Aaltonen说：“这项研究的结果完全出乎意料；它们揭示出了癌症基因组的第二面。但要了解这些改变发生的原因及后果我们还有许多的工作要做。”

推荐原文摘要：

CTCF/cohesin-binding sites are frequently mutated in cancer

Cohesin is present in almost all active enhancer regions, where it is associated with transcription factors1, 2. Cohesin frequently colocalizes with CTCF (CCCTC-binding factor), affecting genomic stability, expression and epigenetic homeostasis3, 4, 5, 6. Cohesin subunits are mutated in cancer7, 8, but CTCF/cohesin-binding sites (CBSs) in DNA have not been examined for mutations. Here we report frequent mutations at CBSs in cancers displaying a mutational signature where mutations in A•T base pairs predominate. Integration of whole-genome sequencing data from 213 colorectal cancer (CRC) samples and chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-exo) data identified frequent point mutations at CBSs. In contrast, CRCs showing an ultramutator phenotype caused by defects in the exonuclease domain of DNA polymerase ε (POLE) displayed significantly fewer mutations at and adjacent to CBSs. Analysis of public data showed that multiple cancer types accumulate CBS mutations. CBSs are a major mutational hotspot in the noncoding cancer genome.