肿瘤纯度严重影响基因组分析

  最近，加州大学旧金山分校（UCSF）的一项新研究表明，在一个给定的组织样本中，与癌细胞混杂在一起的正常细胞（特别是免疫细胞）的比例，可使研究人员、医生所进行的遗传分析及其他检测结果，产生严重的偏差。
  众所周知，肿瘤可能含有多种健康细胞和癌细胞，而且据认为，这种异质性是各种癌症治疗耐药性的基础。但是，这一问题并没有得到彻底的调查，研究人员表明，将肿瘤“纯度”的精确测量纳入到常用的分析技术，可能会澄清癌症生物学的一些基本原理，也为病人打开新的治疗途径。（在研究用语中，纯肿瘤是完全或者大部分由癌细胞组成的）
  2015年11月4日，在《Nature Communications》发表的一项新研究发现，用于预测检查点抑制剂药物（最广泛使用的癌症免疫疗法）有效性的测量，只有当免疫细胞浸润到肿瘤的程度是明确量化的时候，才是精确的。当肿瘤纯度这方面不明确的时候，对免疫疗法成功与否的估计，可能太高或太低。
  本文第一作者、UCSF计算健康科学研究所（ICHS）主任Atul Butte的博士后Dvir Aran指出：“当你处理来自真实患者的新鲜组织而不是细胞系时，肿瘤的纯度是一个大问题，一直没有对这一问题进行系统的分析。免疫治疗是一种昂贵的疗法，也有副作用，所以重要的是，要知道哪些患者最有可能受益。如果我们更关注肿瘤中真正存在的免疫细胞，我们就可能会获得更多的成功。”
  在这项研究中，该研究小组——其中也包括ICHS成员Marina Sirota博士，使用一个巨大的数据集，被称为The Cancer Genome Atlas（TCGA）。该TCGA数据集来自于11000名患者的肿瘤和正常组织标本，代表了33种类型的癌症。
  利用这一资源，该研究团队用了四种不同的方法，来测量10000多份TCGA样本（代表21个癌症类型）的肿瘤纯度，并检测了纯度对用于癌症研究最常见三种基因组方法（相关性、聚类和差异分析）的可靠性有何影响。
  相关技术揭示了所谓的共表达网络——往往在肿瘤标本中最经常共同表达的基因，以鉴定驱动恶性肿瘤和转移的分子通路。例如，在一种称为膀胱癌的肿瘤中，两个基因——称为JAK3和CSF1R，往往在高水平共同表达，这表明它们可能共同采取行动，推动癌症发展。
  但是，加州大学旧金山分校的研究小组发现，如果肿瘤的纯度被考虑在内，JAK3和CSF1R在膀胱癌中的串联表达变化很大，在纯度最高的样品中，两个基因表达之间的相关性不大，从而对于它们在癌症驱动通路中潜在的联合作用，产生了怀疑。
  肿瘤纯度类似的潜在破坏性影响，在聚类分析和差异分析中也发现过，聚类分析是在分子标记的基础上将肿瘤进行分组，以实现更精确的治疗，差异分析是比较肿瘤和正常组织中的基因表达，以发现癌症独特的遗传缺陷。
  在他们对肺癌、肾细胞癌和甲状腺癌的分析中，研究小组发现，如果不考虑肿瘤的纯度，差异分析可能对CTLA-4和CD86蛋白的相对表达，产生误导的结果，这两个蛋白是肿瘤免疫治疗的重要靶标。
  一个给定肿瘤中的一个高突变载量——本质上是更高数量的致癌基因（携带突变），通常被认为是预测免疫阳性反应的一个遗传标签，但是UCSF团队再次发现，这项测度与一个给定样品的纯度密切相关：大部分由癌细胞组成的“较纯”的肿瘤样本，有一个较低的整体突变载量。
  由于免疫细胞引起的炎症反应，已知可增加癌症细胞中的突变率，该研究团队提出，携带更多突变的肿瘤，可能会更好地响应免疫治疗，因为更多的免疫细胞已经存在于肿瘤中，并可能被激活来对抗它。
  Sirota说：“突变载量是一个有用的指标，因为它可确定致使肿瘤响应传统靶向药物的基因和通路。但是，如果是肿瘤中更多的免疫细胞渗透，才使其对免疫疗法更敏感，那么我们也应该直接对其进行测量。”为此，Aran说，他希望简单和廉价的肿瘤纯度检测，可能很快成为实验室和诊所基因组研究的组成部分。
  Butte说：“癌症不仅仅是一个大斑点。相反，肿瘤是一种复杂的微环境，含有大量的细胞类型——正常的和癌变的细胞，它们都是互相作用的。如果我们希望能增进我们对于癌症的理解，并提出新的治疗方法，那么我们就需要真正了解，肿瘤是如何组成的，并在我们进行基因组学研究时考虑到这一构成。”
  科学家们说，他们的这些结果，强调了计算方法对健康的力量，以及大的开放存取数据的重要性，如TCGA。
  Butte说：“数据库是最终的商品。不同于油或水——只能用一次，数据可以不断地产生新的见解。虽然每个研究团队都可能研究相同的数据集，诞生他们完全可以探求不同的问题。”
（转化医学网360zhyx.com）