基因治疗在临床上或将成为现实

  ORLANDO，Florida ―在第57届美国血液病学会（ASH）年度会议上，对遗传性血液疾病的基因治疗的最新成果，受到了极大的关注。关于基因治疗的摘要选自“美国血液病学会精选”的内容，并且是这次会议的重要内容。
  “我对这些成果感到非常兴奋，看上去，基因治疗将在临床上成为现实。”Marcela评论道，她是马萨诸塞州综合医院癌症中心细胞免疫治疗的主任，同时还是哈佛大学医学院的助理教授。她说，虽然在基因治疗领域存在很多挑战，但同时新的成果显示出了其有效性和安全性。
  摘要显示，基因治疗可使病人获得临床受益，比如β-地中海贫血患者、患威斯科特-奥尔德里奇综合征的男孩，特别是已经接受干细胞移植的X染色体重度连锁联合免疫缺陷症（SCID-X1）的大龄患者。
  最新的研究成果令人鼓舞，“它们简要地显示出，基因治疗是可行的。”会议的主持人George评论道，他是波士顿儿童医院干细胞移植计划的主任。“我们现在见证的是，对转化研究投入30年后得到的成果。”他说道。
  Marcela解释说，研究过程中一直存在挑战，并且很多挑战是关于用于嵌入基因的病毒载体。早期的研究使用腺病毒载体，但是因其导致的炎症反应而被放弃。随后使用了逆转录病毒载体，但因这些逆转录病毒载体嵌入到了癌基因区，引起了白血病，所以这种载体也被停用。
  “很显然，在试验开展前我们是不知道这些风险的。”她说道，但试验最终证实了，使用逆转录病毒载体会有25%的白血病患病风险。
  目前的基因治疗用的是慢病毒载体。Marcela评论说，它们不会进入癌基因，所以更加安全，并且这些基因的表达水平更高，从而提高了基因作用的持续时间，因此可能使得基因治疗更加有效。
  因此，这些新的基因疗法看上去确实是进步了，而且未报道基因疗法相关的癌症发生数据。但是，基因嵌入是随机的，因此，仍然存在随机嵌入到癌基因中的风险，这也是现在美国食品和药品管理局（FDA）要求收集15年的长期随访结果的原因。
  对于新的基因疗法，现在还处于初期阶段。截至目前，关于这些新的慢病毒载体基因疗法，仅有5年随访研究的数据。
  对于这些罕见的遗传疾病，现在标准的治疗方案就是来自捐献者的干细胞移植，匹配程度越高越好，但是这种治疗涉及到侵犯性的化疗调节，这会带来可能危及生命的并发症，例如移植物抗宿主病。
  而基因疗法，患者用的是自己的干细胞。这种方法可能更加安全，因为基因疗法仅需要一种更温和的化疗预处理。取病人的干细胞，经过实验室操作，在缺陷基因中嵌入正确的基因，然后再输回病人体内。研究成果在美国血液学会（ASH）年度会议上报道，结论认为基因疗法是可行的，且重新导入的正确基因出现在了所有类型的血细胞中。
  对威斯科特-奥尔德里奇综合征的研究结果
  威斯科特-奥尔德里奇综合征（Wiskott-Aldrich syndrome）就是其中一个用基因疗法治疗的疾病，这是一种罕见的由位于X染色体上的WAS基因突变引起的疾病，仅发病于男性。缺陷的WAS基因使血细胞不能正常发育，特征性表现为低水平的血小板计数、复发性感染、易于淤伤、出血、湿疹、自身免疫失调以及易患癌症等。
  来自意大利米兰San Raffaele Telethon 基因治疗研究所的Francesca博士发表的8名儿童的研究数据表明，在基因治疗中，回输经处理的干细胞后并没有观察到不良反应的发生。“重要的是，未显示出基因治疗后出现异常的克隆增殖，慢病毒集成体显示出一种多克隆的模式，原癌基因也没有出现偏移。”她说道。
  她称，基因治疗后，在3.3年的中位随访期中所有患者均生存下来。
  她说，需着重注意的是，在超过2年随访期的6名患者中，经过基因治疗的病人相比基因治疗前，发生严重感染和出血事件的概率显著减少了。这6名患者已经停止了抗感染预防，而且不再需要隔离保护。有4名患者不再需要补充免疫球蛋白治疗，而其中2个在疫苗接种后产生了特别的抗体。
  这6名患者显示出健康且持续的基因修复细胞植入，经过流式细胞术检测发现，WAS蛋白表达于大部分的血小板（M±SD：71.4 ± 14.0%）、单核细胞（63.3 ± 18.5%）和淋巴细胞（78.9 ± 14.9%）中。淋巴细胞计数在大多病人中是正常的，对anti-CD3 mAb的增殖反应也都在正常的波动范围内。
  第7个基因治疗的病人，仅接受了MPB派生出的CD34+细胞，血小板恢复最快，且转导骨髓细胞植活水平最高。这名患者表现出良好的临床疗效。
  “我们还需要继续随访，以探讨这种治疗的长期安全性和有效性，这种基因疗法显示出良好的耐受性，而且可以给病人带来持续的临床受益。” Ferrura说道。
  另一个关于对4个患者进行WAS基因治疗的报道，来自波士顿儿童癌症和血液疾病中心的Sung-Yun Pai，以她为代表的研究团队成员分别来自于美国、土耳其、日本和智利。
  在接受基因治疗后的9-24个月，4个男孩患者都存活且得到好转。接受基因治疗后，他们不再发生出血事件或严重感染，而且有2个患者曾经需要药物来刺激血小板增殖，目前已不再需要了。
  但是Pai注意到，血小板计数的增加并不稳定，但是其原因还不明确。 “我们猜想，输注少量细胞而每个细胞包含两到三个WAS拷贝基因，好过输注很多细胞但是每个细胞只包含一个WAS拷贝基因。”她评论道，“但是病例数据较少，所以得到的结果只起到了提示作用。”
  对移植后的X染色体重度连锁联合免疫缺陷症（SCID-X1）患者也有用
  基因治疗对SCID-X1（也叫做泡泡男孩病）的最新研究结果显示， 基因治疗对大龄患者也起作用，可以通过重建免疫系统挽救失败的干细胞移植。在这次年度会议上，来自美国马里兰州国家过敏症和传染病研究所的Suk博士，拿出了相关的研究数据。
  SCID-X1的基因突变发生在IL2RG基因。伴有这些突变的患者的免疫系统非常差，容易遭受危及生命的感染。在Suk的这个研究中，5个患者（年龄23、24、7、16和10岁）已经接受过≥1次的部分匹配的父母捐献的骨髓移植，移植可恢复T细胞，但不能恢复B细胞。他们的免疫系统继续衰退，并出现了其他复杂的健康问题。很多这样的患者都需要终生补充免疫球蛋白，并且仍有可能发生严重的甚至危及生命的感染、大量的疣以至毁容、营养不良以及其他的症状。
  所有这5个患者都接受了慢病毒载体的IL2RG基因治疗，并随访3个月到3年。
  Suk报道称，两个年龄比较大的患者随访的时间最长，他们伴有修复基因的免疫细胞的百分比增加了，特别是T细胞（13%－55%）、B细胞（38%）和NK细胞（56%－76%），这说明了免疫系统在很大程度上得到了恢复，而且完全恢复了抗体产生。他们不仅显示出能够产生免疫球蛋白，并且能够对疫苗产生反应。
  但随后有一个患者死于先前存在的肺损伤，尽管他对基因治疗的缓解良好。“这告诉我们，基因治疗不能够纠正先前已经存在的器官损伤。”她说道，“这就提示我们，在损伤出现前就要对这类患者进行早期干预。”
  基因治疗在β-地中海贫血中的作用
  来自加利福尼亚大学的Mark在这次年度会议上，提出了关于基因疗法在治疗β-地中海贫血中的研究成果。
  这种血液病以血红蛋白减少为特征，并会发生一些危及生命的并发症，比如严重贫血和器官损伤。严重的β-地中海贫血患者需要频繁输血，因此也面临着一系列输血相关并发症，比如血色沉着病，严重者可导致死亡。
  在Mark报道的研究中，对13个主要依赖于输血的β-地中海贫血患者进行LentiGlobin BB305基因治疗，向患者的干细胞中嵌入完整的血红蛋白基因。
  Mark解释说，在至少于6个月前经基因治疗过的9个患者中，有5个现在不需要输血治疗，其中包括接受基因治疗已经超过了一年的3个患者。这5个患者都携带有HBB基因突变，这些基因突变与正常血红蛋白的生成减少有关。
  另外4个患者，输血治疗所需的血量减少（至少50%），但仍不能完全免于输血。Mark评论到，这4个患者携带有两个拷贝的特别类型的HBB基因突变(β0/β0)，因此他们仍需要输血才能逐步达到完全的免除，看上去他们需要更高水平的修复血红蛋白。
  Mark说，该项研究中出现两种严重不良反应，包括皮肤感染和静脉闭塞性肝病。然而，这两种不良反应与基因治疗并无关联。
  “这些研究结果表明，基因治疗β-地中海贫血可以减少或免除输血以及减少长期并发症，并有望成为临床治疗选择。”Mark总结说。
作者：吾理
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